腦梗死後神經保護藥物干預,路在何方?

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腦梗死後神經保護藥物干預,路在何方? 健康 第1張

缺血性腦卒中的治療主要通過溶栓和神經保護治療兩個途徑。神經保護主要目的是干預半暗帶發生的病理生化級聯反應,防止或延遲細胞死亡。不同神經保護劑有不同的作用模式,對不同的病人可能有不同的治療效果。然而,大多數神經保護劑治療試驗均告失敗,失敗的原因是什麼?未來,腦梗死後神經保護藥物干預,路在何方?

腦梗死後神經保護劑的使用現狀

在大陸腦卒中患病率為1114.8/10萬,現患病缺血性腦卒中占69.6%,每年 新髮病例320萬人,其中缺血性腦卒中占77.8%,年齡校正發病率為246.8/10萬, 新髮病例缺血性腦卒中占77.8%。大陸各級醫院腦卒中醫療治療參差不齊,據數據統計,神經保護劑曾在大陸廣泛使用。然而,隨著歐美國家大量削減研究經費,研究人員調整方向,相關研究深受打擊。大制藥公司停止開發相關藥物,現有神經保護劑改頭換面,甚至淡出市場。大陸食品藥品管理部門嚴格新藥批准標準,國內外主流學術期刊極少相關論文發表,大陸各大醫院嚴格限制神經保護劑作為輔助用藥。

有關神經保護劑的指南推薦:不明確

2014中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦意見:神經保護劑的療效與安全性需開展更多高質量臨床試驗進一步證實(I級推薦,B級證據)。2018AHA/ASA指南推薦意見,目前尚無改善缺血性卒中預後的神經保護劑,不推薦神經保護劑治療(III級推薦,A級證據)。

神經保護劑臨床試驗:均告失敗

大多數神經保護劑的III期卒中治療試驗均告失敗,其原因可能與動物模型與臨床卒中病人的差異、腦卒中人群間的差異、可加劇缺血性腦損害的軀體因素(血壓下降、低氧血症、高血糖及體溫上升等)、神經保護劑的治療劑量及不良反應、治療時間窗以及神經保護劑的作用模式與缺血性腦損傷機制不相符合等。另外,研究方法單一,單中心,小樣本,評價指標僅為90天mRS為主要終點。而且,動物模型一般為鋸齒類與人類種屬差異大。2006年發表在Ann Neurol雜誌的1026項試驗均宣告失敗,不管是興奮性毒性抑制劑,鈣離子拮抗劑,抗炎制劑還是抗氧化/抗凋亡劑,從鋸齒類動物試驗到臨床試驗均失敗。

美國指南自2013年至今:明確不推薦

自2013年至今,美國指南明確不推薦神經保護劑,因為新近完成的藥物性和非藥物性的神經保護研究結果是陰性的。FAST-MAG試驗在卒中超早期急救車轉運中就使用鎂劑治療,結果與安慰劑也無差異。Cochrane review確認既往完成的神經保護研究沒有明確療效。

缺血性腦卒中,血管再通治療是主旋律

美國2018年缺血性腦卒中治療指南推薦:rt-PA靜脈溶栓和血管內機械取栓。6小時內血管內機械取栓適用於卒中前mRS 0-1;發病4.5h內獲得靜脈溶栓治療;明確的頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞;年齡18歲或以上;NIHSS≥6;ASPECT≥6(I/A)。6-16小時適用於有選擇性的病人,前循環大動脈閉塞;影像學符合DAWN或DEFUSE3條件(I/A)。6-24小時適用於有選擇的病人,前循環大動脈閉塞;影像學符合DAWN條件;血管內機械取栓可能獲益。

新型神經保護劑:TSPO配體保護遠隔損害

TSPO配體2-CI-MGV-1對高血壓大鼠腦梗死後認知損害和遠隔部位神經元凋亡的作用及其機制研究。線粒體轉位蛋白(TEPO)是多種組織細胞表達,包括神經元,位於線粒體外膜和內膜交匯處,與ANT和VDAC共同組成線粒體通透性轉換孔(MTP)。

2-CI-MGV-1:新型TSPO配體

來自以色列理工學院化學院的一項研究,通過腎血管性高血壓+一側大腦中動脈皮層支閉塞(MCAO)模型,使用2-CI-MGV-1 7.5mg/kg對患者進行干預,術後2h首次給藥,連續6d或13d。然後,再通過運動(Bederson和Beam walking test)和認知(Morris水迷宮)神經功能評分。

結果顯示,2-CI-MGV-1不縮小梗死灶體積;2-CI-MGV-1減輕腦梗死後認知損害。腦梗死後丘腦TSPO表達增加,並出現繼發性損害;2-CI-MGV-1減少腦梗死後同側丘腦前核神經元凋亡。因此,TSPO配體2-CI-MGV-1改善局灶性腦梗死後認知功能損害,減少遠隔部位(丘腦和海馬)神經元凋亡。2-CI-MGV-1減少神經元凋亡的機制為抑制內源性線粒體介導的凋亡通路。

因此,新型神經保護劑仍具有良好前景,需要對評估方法進行改進,更接近疾病病理生理過程的動物模型,包括非人靈長類,並具有動脈硬化基礎,多中心隨機盲法動物實驗研究,針對不同發病機制和卒中亞型,更全面的評估指標,比如運動、認知、影像學。另外,與血管再通治療聯合使用,初步顯示療效。

2017年國家發布了關於急性腦缺血損傷機制與保護研究的重點研發計劃,研究內容以開展急性腦缺血損傷後神經保護性藥物的作用機制及遠期療效研究,篩選出能改善神經結構和功能、臨床患者有潛在獲益可能的神經保護性藥物;開展所篩選藥物的臨床轉化研究。並將現有臨床使用神經保護劑的療效再驗證,通過科學系統評價驗證神經保護性藥物臨床推廣應用的可行性。本項目建立非人靈長類動物腦缺血模型,創建全腦結構與功能的評價體系,開展多中心盲法臨床前研究,以期提高神經保護劑臨床轉化成功率,為其臨床應用提供科學依據。

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