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作者：M. B. Jørgensen, M. Osler（丹麥哥本哈根大學）
上世紀六十年代，苯二氮䓬類藥物（BZD）上市。此類藥物主要用作抗焦慮藥及助眠藥，並憑借其「安全性優勢」逐漸取代了其他毒性更大的藥物，包括巴比妥類藥物、甲丙氨酯及水合氯醛。
然而一段時間之後，人們發現一些使用BZD的患者出現了成癮及耐受現象；過去幾十年間，針對BZD的監管也相當嚴格，伴隨而來的是BZD處方量的顯著下降。
與此同時，探討BZD相關健康風險的研究證據逐漸出現，BZD與死亡率升高及交通事故、跌倒、髖部骨折、癌症、認知功能下降及癡呆風險的升高也聯繫在了一起。然而，大部分研究未能很好地調整與樣本選擇偏倚相關的混雜因素，進而對結果的解讀造成了影響。
研究簡介
由於BZD可能損害認知功能，研究BZD對認知及癡呆風險的長期影響具有重要的臨床意義。日前，Taipanen VTH等開展了一項精良的、基於註冊數據的巢式病例對照研究，並發表於Acta Psychiatr Scand。結果顯示，使用BZD與阿爾茨海默病（AD）風險的輕度升高相關，但未呈現明確的量效關係，不同類型的BZD之間也無顯著差異。
為了克服既往研究的局限性，研究者做了很多努力，包括引入了一個5年的時間間隔，以降低反向偏倚（特發性偏倚）的風險。此外，他們還調整了包括軀體共病在內的眾多混雜因素。
然而，該研究仍然存在問題，例如將所有精神科診斷歸入一大類而沒有進行更細致的調整，尤其是針對抑鬱焦慮等已知與癡呆相關的精神障礙。並且，考慮到研究對象使用BZD的程度差異很大，從單純處方過到長期重度使用，研究未發現量效關係也令人意外。
風險言過其實？
五十多年前，Bradford Hill提出了因果關係的九條標準（Hill標準），至今仍被藥物流行病學領域採用：（1）聯繫強度；（2）一致性；（3）聯繫的特異性；（4）時間限制；（5）生物學梯度；（6）合理性；（7）連貫性；（8）實驗證據；（9）相似性。
如果將上述標準應用於BZD與眾多健康轉歸（包括癡呆）的案例中，似乎沒有一種轉歸與BZD構成了因果關係。
因此，研究者在文末所寫的「考慮到總體不良反應，BZD受體激動劑應盡可能避免使用，處方閾值應足夠高」是值得探討的。盡管這個表述的確可以作為建議提供給醫生和患者，但事實上研究者之所以這樣寫，主要原因可能不在於研究所探討的癡呆風險，而在於老生常談的成癮風險。並且，如果這個建議是想以醫生和患者的名義繼續追擊已經落魄的BZD，那麼可能是找錯人了——醫生和患者對BZD的感知可能並非如此。
大部分指南建議，BZD最多只能連續使用數周，但焦慮障礙、睡眠障礙及伴有症狀性或殘留焦慮的精神障礙往往會在更長的時間內困擾著患者。BZD的成癮風險固然值得關注，然而：
▲ 至少就目前而言，醫生可選擇的藥物種類正在增加，理念也在悄然變化，大部分患者並不能持續獲得此類管控嚴格的處方藥，而只是短期或間斷使用，成癮風險有限。
▲ 退一步講，即便一小部分患者在持續用藥後的確面臨成癮問題，極少數患者甚至構成了濫用，也並非所有患者在停藥時都出現了戒斷症狀，不應將「可能性」與「既成事實」劃上等號。
▲ 有觀點認為，BZD只在短期內有效，缺乏長期療效。這一觀點並非建立在長期研究證據的基礎上；事實上，是建立在缺乏長期研究證據的基礎上。多項研究顯示，如果研究時間夠長，BZD似乎也可以長期起效。
回到本項研究，即便文中所關注的BZD與癡呆的相關性的確為因果關係，即BZD可能導致一些人罹患癡呆，那麼針對丹麥人群計算人群歸因風險，結果顯示：
▲ 如果完全消滅BZD，能夠預防的癡呆病例不到0.1%；
▲ 作為對比，對於受教育程度低、聽力損害、吸煙及抑鬱，上述數字分別為9%、5%、8%和4%。
針對BZD，你的態度如何？
文獻索引：M. B. Jørgensen, M. Osler. Should benzodiazepines be avoided? Acta Psychiatr Scand 2018: 138: 89–90. DOI: 10.1111/acps.12943