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導讀
2018年10月11日～14日，中華醫學會肝病學分會學術年會上，上海交通大學附屬醫院瑞金醫院的謝青教授帶來了《如何通過現有抗乙肝病毒策略進一步降低HCC發生風險》報告，醫脈通整理如下，以饗讀者。
抗病毒治療在慢乙肝中的臨床應用，無論其療效還是安全性都得到了廣泛的認識。我們希望在抗病毒治療的基礎上，更多地關注慢乙肝的終點事件，包括疾病的進展和HCC的發生。
隨著強效低耐藥口服核苷類（NA）藥物的廣泛應用， HBV感染患者的臨床結局已有很大改觀。但是抗病毒治療後時代所面臨的最大的挑戰主要有3個方面：
➤ CHB現有手段能否阻止所有患者HCC發生和疾病進展？
➤ 如何評估慢乙肝患者HCC發生的風險？
➤ CHB獲得治愈，是否可以進一步降低HCC發生風險？
HBV相關HCC的三級預防策略
高嘉宏教授近期發表的一項綜述指出，通過三級預防策略，降低全球HBV相關HCC的疾病負擔，聯合HBV治愈可以進一步消除HCC的發生。HBV高流行區的HCC發生率仍然很高。對於沒有接受抗病毒治療的患者，HCC發生的風險因素包括：男性、進展期肝纖維化、持續ALT升高、NTCP基因型、PM2.5、HBsAg陽性、HBV基因型C/D/F、前C區變異、前S缺失、高病毒載量和高HBsAg水平以及合併其他病毒感染。
一級預防中，通過標準免疫預防、高病毒載量母親預防用抗病毒治療以及切斷傳播途徑減少HBV感染可以有效降低HCC發生。
來自大陸和亞太地區的多項研究表明，無論使用核苷類藥物還是干擾素治療，抗病毒治療組與對照組相比，HCC的發生風險明顯降低。但是，隨著抗病毒治療的廣泛應用，越來越多的長期隨訪的研究（包括日本人群和大陸香港人群研究隊列）顯示，口服抗病毒藥物長期抗病毒治療可以降低肝癌的發生，但不能完全阻止肝癌的發生。
一項日本人群隊列（Hosaka T, et al.Hepatology.2013 Jul;58(1):98-107）顯示，拉米夫定、恩替卡韋治療與對照組相比，HCC發生的5年風險降低。中國REALM研究（Hepatol Int 2018,12(2):S341-S342）也表明，長達十年的隨訪中，恩替卡韋與非恩替卡韋組接受抗病毒治療，10年後獲得病毒學應答可降低肝臟相關疾病進展及HCC發生率，但仍有HCC發生的風險存在。
賈繼東教授團隊開展的一項單中心隊列臨床研究(Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(44): e8454.)顯示，在肝硬化人群中，NAs長期治療有效抑制病毒可明顯降低肝癌發生，但10年隨訪仍有較高的HCC發生風險（43%）。所以在臨床中，針對肝硬化病人，需要給予高度關注。
最近，韓國研究者在JAMA Oncology上發表了一項全國隊列研究(JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070)，比較了ETV與TDF治療的CHB患者發生HCC的風險。該項韓國全國性的歷史人群隊列研究，歷時4年，涉及24156例初治成人CHB患者，接受ETV（n=11464）或TDF（n=12692）治療，其中ETV組和TDF組中分別有26.1%和27.5%的肝硬化患者，數據來源於韓國國家健康保險數據庫，並在另一家醫院進行了驗證。研究結果表明，ETV和TDF確實降低了HCC的風險，但還是不能完全消除HCC的發生。另外，研究結果表明，TDF治療發生HCC的風險低於ETV，至於原因，還需要進行一些關於機制的研究。
總的來看，眾多的抗病毒治療的臨床數據，尤其是長期隨訪的大隊列研究顯示，當前抗病毒治療可以減少HCC和HBV相關性死亡率的風險，但並不能完全清除HCC的風險。所以，應對HBV感染人群進行HCC發生風險的有效評估。
HCC風險的評估
多項研究及薈萃分析表明，HBsAg水平與肝癌發生率顯著相關，HBsAg水平越低HCC風險越低，因此可通過治療後HBsAg水平可初步評估乙肝患者的肝癌風險。因此，臨床上通過抑制HBV DNA水平和降低HBsAg水平對進一步預防HBV相關HCC可以發揮相互互補作用。
循證證據證明，Peg IFN治療CHB降低HCC發生風險優於NAs。台灣葉紹庭團隊研究表明，無論患者有無肝硬化，Peg IFN治療均較NAs顯著降低HCC發生率。重慶任紅和胡鵬團隊研究表明，Peg IFN顯著降低CHB患者HCC發生率。上海謝青團隊研究也表明，Peg IFN顯著降低CHB患者HCC發生率，尤其是HCC發生的高風險人群。配對之後，按照預測模型對HCC風險分層後，顯示Peg IFN治療HCC高風險患者HCC發生率低於NA。
慢乙肝的聯合、優化治療
近年來，關於功能性臨床治愈的一些研究，包括Ares研究、New Switch研究、Anchors研究、OSSIT研究，都是基於核苷類藥物病毒抑制的基礎上，經一定選擇者序貫/聯合Peg IFN使更多的病人獲得HBsAg清除，並通過臨床治愈降低HCC發生，當然還需要長期隨訪證據。
PYRAMID研究是在New Switch研究回顧性亞組分析的基礎上設計了一項多中心、前瞻性臨床研究，在NA經治患者中加用Peg IFN，觀察其應用RGT策略的有效性和安全性。中期研究分析發現，NA治療後病毒抑制基礎上加用Peg IFN24周，HBsAg下降至200IU/ml以下，繼續用Peg IFN治療至48周，幾乎近57%的患者雜誌作者得以達到HBsAg清除。
降低HCC發生的其他措施
在等待HBV治愈新藥上市前，對HCC高風險人群除了強制性篩查HCC外，在原有隊列長期隨訪的基礎上，通過長期隨訪觀察HBsAg清除對HCC風險的影響，同時選擇HCC高風險人群進行有效干預，通過HBV DNA有效抑制結合HBsAg降低/清除的互補作用進一步減低HCC發生風險。
慢乙肝HCC發生高風險人群通過抗病治療的聯合治療+優化+預測來進一步達到精準治療，並作為適宜技術推廣到臨床實踐，為慢乙肝患者的分層管理提供循證證據。