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雖然PD-1/PD-L1抑制劑問世以來，已經在多種類型的癌症患者中產生了顯著的療效，但是能夠從這些療法中獲益的患者只占患者總數的20%左右。對於那些對PD-1/PD-L1抑制劑產生耐藥性的患者來說，他們的治療選擇仍然非常有限。因此，如何提高癌症免疫療法的效果是這一領域的研發重心。
11月9日，在第34屆免疫療法學會年會（SITC 2019）上，NextCure， Nektar Therapeutics，和Mirati Therapeutics公司分別公布了各自癌症免疫療法的最新臨床結果。這三家公司的開發方向體現了提高癌症免疫療法療效的不同策略。今天我們來看一看這幾種不同策略在臨床試驗中的表現。
NextCure——去除免疫系統的另一套剎車
NextCure公司開發在研療法NC318的初步結果在上周一經公布，即引起了業界的廣泛關注。NextCure是免疫檢查點領域的著名學者陳列平教授創建的生物技術公司。
NC318是一款靶向Siglec-15（S15）蛋白的「first-in-class」單克隆抗體。我們經常聽到對免疫檢查點抑制劑的一個比喻是它們就好比去掉免疫系統的「剎車」，讓免疫系統這輛「車」能夠跑起來。而Siglec-15蛋白是PD-L1之外，陳列平教授的研究團隊使用發現PD-L1的T細胞篩選系統，發現的另一個重要的「剎車」。
Siglec-15表達在某些腫瘤和M2巨噬細胞上，大約15-25%的癌症患者表達Siglec-15。值得一提的是，Siglec-15的表達與PD-L1的表達並不重疊，因此靶向Siglec-15的NC318可能為那些對PD-1/PD-L1療法產生耐藥性的患者，或者PD-L1表達很低的患者提供一種新的治療手段。
▲Siglec-15靶點的特徵（圖片來源：參考資料[2]）
在SITC年會上公布的最新試驗結果表明，在1/2期臨床試驗的1期階段中，NC318在49名包括不同癌症類型的難治性患者中表現出良好的安全性。而且，在包括非小細胞肺癌（NSCLC）、子宮內膜細胞癌、卵巢癌、默克爾細胞癌和頭頸癌的患者中表現出可喜的抗癌活性。值得注意的是，這些患者都是非常難治的患者，平均接受過3種前期療法的治療並且疾病進展。而且，這些患者並沒有依據PD-L1和Siglec-15的表達水平進行過篩選。
接受NC318單藥治療的13名NSCLC患者平均接受過4種前期療法的治療，而且都對PD-1/PD-L1療法產生耐藥性。在這些患者中，10名患者的療效能夠得到評估，其中1名患者達到完全緩解，1名患者達到部分緩解，4名患者疾病穩定（其中3名疾病穩定時間超過16周）。NextCure公司的首席醫學官Kevin Heller博士強調這些患者的Siglec-15表達水平尚未得到檢驗，研究人員仍然需要檢驗這些患者的Siglec-15表達水平，探索NC318顯示出的療效與Siglec-15表達水平之間的關係。
▲接受NC318治療的NSCLC患者表現（圖片來源：參考資料[2]）
NextCure公司表示，在這一臨床試驗的2期階段，該公司將招募PD-L1表達水平低（TPS<50%）的NSCLC、頭頸癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌患者接受NC318的治療。這些患者的Siglec-15表達水平將在試驗結束後進行檢驗。
自從PD-1/PD-L1抑制劑問世以來，靶向其它免疫檢查點蛋白的療法大多需要和PD-1/PD-L1抑制劑聯用才能展現出療效。NC318作為單藥治療表現出的喜人效果。由於這些患者並沒有經過依據PD-L1或Siglec-15表達水平進行篩選，NC318可能在經過生物標誌物篩選的患者群中表現出更好的療效。我們期待NextCure能夠帶來更多好消息。
在藥明康德微信號回復「NextCure」，即可獲得NextCure公司關於NC318的PPT文件下載鏈接。
Nektar——踩下免疫系統的「油門」
如果說NC318的作用是進一步去除免疫系統的「剎車」的話，Nektar公司開發的bempegaldesleukin（NKTR-214）則是踩下免疫系統的「油門」。Bempegaldesleukin是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結合的激動劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌症免疫療法之一，然而，IL-2本身會同時激活調節性T細胞（Treg）的增殖，這些細胞會起到抑制免疫反應的作用。Bempegaldesleukin通過選擇性激活IL-2信號通路，刺激CD8+效應T細胞，天然殺傷細胞和CD4+輔助T細胞的增殖。
▲Bempegaldesleukin簡介（圖片來源：參考資料[7])
百時美施貴寶（BMS）公司去年與Nektar達成高達36億美元的研發合作，研究bempegaldesleukin與BMS管線中多種免疫檢查點抑制劑（包括PD-1抗體Opdivo，CTLA-4抗體Yervoy）聯用的效果。在治療黑色素瘤患者時，Opdivo+bempegaldesleukin表現出尤其出色的療效，也因此被FDA授予突破性療法認定。
在SITC大會上，Nektar公布了名為PIVOT-02的臨床試驗結果。在這項試驗中，轉移性（stage IV）黑色素瘤患者接受了bempegaldesleukin和Opdivo構成的組合療法的治療。截至今年9月25日，患者中位隨訪時間達到18.6個月。組合療法達到53%的客觀緩解率，34%的完全緩解率，疾病控制率達到74%。
圖片來源：參考資料[7]
在中位隨訪時間為18.6個月時，中位無進展生存期和中位緩解時間尚未達到，獲得緩解的患者中85%的患者緩解狀態仍然得到維持。
在Nektar召開的相關投資者電話會議中，這一臨床試驗的負責人，MD安德森癌症中心的Adi Diab博士強調，獲得緩解的患者隨著時間的推移，緩解程度進一步加深。而且，PD-L1陰性（TPS<1%）的患者也能夠獲得緩解。
▲獲得緩解的黑色素瘤患者緩解程度隨時間推移而加深（白色箭頭，圖片來源：參考資料[7]）
BMS目前已經開始名為PIVOT IO 001的3期臨床試驗，使用bempegaldesleukin和Opdivo構成的組合療法，一線治療初治無法切除或轉移性黑色素瘤患者。
在藥明康德微信號回復「Nektar」，即可獲得Nektar公司關於這一組合療法的PPT文件下載鏈接。
Mirati——雙管齊下
Mirati公司開發的KRAS G12C抑制劑MRTX849得到了業界的廣泛關注，不過該公司研發進展更快的是名為sitravatinib的口服受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑。Sitravatinib是一款具有譜系選擇性的RTK抑制劑，它能夠抑制幾種類似的RTKs，包括TAM（Tyro3/Axl/MERTK），VEGFR2和KIT。而這些RTKs在營造具有免疫抑制功能的腫瘤微環境方面具有重要的作用。
通過抑制這些RTKs，sitravatinib能夠起到多種調控免疫系統的作用，包括將具有免疫抑制功能的M2巨噬細胞轉化M1巨噬細胞，擴展CD8陽性T細胞數目，降低具有免疫抑制能力的調節性T細胞（Treg）和髓源抑制細胞（MDSCs）細胞的數目。可以說這是一種在去除「剎車」的同時又踩下「油門」的療法。
▲Sitravatinib對腫瘤微環境的影響（圖片來源：參考資料[6]）
在SITC大會上，該公司公布了sitravatinib與Opdivo聯用，治療在接受過鉑基化療和免疫檢查點抑制劑治療後疾病進展的轉移性尿路上皮癌患者的2期臨床試驗結果。截至今年10月17日，總計22名患者的療效能夠被評估。其中6名患者達到完全緩解（CR，1名）或部分緩解（PR，5名），而且組合療法的疾病控制率達到95%。4名獲得緩解的患者已經接受治療超過6個月。
「這一治療轉移性尿路上皮癌患者的2期臨床試驗療效數據表明，sitravatinib與Opdivo聯用的效果不局限於NSCLC患者，」Mirati公司總裁兼首席執行官Charles M. Baum博士說：「我們將通過於百濟神州的合作，擴展評估sitravatinib在治療其它癌症患者時的效果，他們包括NSCLC，腎細胞癌，肝細胞癌，卵巢癌，和胃癌。」
▲Sitravatinib的潛在應用和臨床試驗（圖片來源：Mirati公司官網）
今年，NextCure創始人陳列平教授在接受藥明康德的專訪時曾經指出，由於腫瘤的異質性，每一款創新免疫療法，能治療的也只是一部分患者。然而，隨著新的信號通路不斷被發現和應用於創新療法開發，我們將進一步擴展能夠治好或控制的癌症種類。SITC大會上的最新研究成果表明，我們正在路上前進！
參考資料：1] NextCure Presents Updated Clinical Data from NC318 Phase 1/2 Clinical Trial at the 34th Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) and Announces Initiation of Phase 2 Portion of the Trial. Retrieved November 9, 2019, from http://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-presents-updated-clinical-data-nc318-phase-12-clinical[2] NC318 PHASE1/2 CLINICAL TRIAL: PHASE1 DATA AND PHASE2 PLANS. Retrieved November 9, 2019, from http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648[3] Nektar Therapeutics Presents New Clinical and Preclinical Data from its Immuno-Oncology Pipeline at the 2019 Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting. Retrieved November 9, 2019, from https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-therapeutics-presents-new-clinical-and-preclinical-data-0[4] MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS DATA FROM ONGOING CLINICAL TRIALS OF SITRAVATINIB IN COMBINATION WITH NIVOLUMAB AT THE SITC 34TH ANNUAL MEETING. Retrieved November 9, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-Data-From-Ongoing-Clinical-Trials-Of-Sitravatinib-In-Combination-With-Nivolumab-At-The-SITC-34th-Annual-Meeting/default.aspx[5] Phase 3 Trial of Sitravatinib plus Nivolumab vs Docetaxel for Treatment of NSCLC after Platinum-Based Chemoimmunotherapy. Retrieved November 8, 2019, from https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2019/10/Phase-3-Trial-of-Sitravatinib-plus-Nivolumab-vs-Docetaxel-for-Treatment-of-NSCLC-after-Platinum-Based-C….pdf[6] RATIONALE FOR SITRAVATINIB IN COMBINATION WITH CHECKPOINT INHIBITOR THERAPY. Retrieved November 8, 2019, from https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2019/10/Sitravatinib-IO-White-Paper_FINAL_15Aug2019.pdf[7] Clinical Activity of BEMPEG Plus NIVO in Previously Untreated Patients With Metastatic Melanoma: Updated Results From the Phase ½ PIVOT-02 Study. Retrieved November 10, 2019, from https://www.nektar.com/application/files/3515/7333/2286/Diab_et_al_PIVOT-02_Melanoma_SITC_2019_Oral_09Nov19Final.pdf
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