借助一個特殊的病例，帶你全面了解原發性中樞神經系統淋巴瘤

導讀

原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是一種罕見的結外侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其發病率占中樞神經系統腫瘤的2.2%。該病多發生於腦、脊髓、腦膜和眼，未累及全身，超過90%的組織類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。然而，在過去的幾十年中，其發病率在免疫功能正常的老年人群中呈上升趨勢，但在年輕人群中卻沒有。無論患者的免疫狀態如何，存活率仍然很差。60%-70％的PCNSL患者中表現為孤立性病變，最常見於大腦半球（38％），丘腦/基底神經節（16％），胼胝體（14％），腦室周圍區域（12％）；但很少見於小腦（9％）。本文結合一個發病於小腦的罕見PCNSL病例，全面了解一下PCNSL。

病例簡介

一名71歲男性，因出現1周左右的突發性視力模糊、頭暈、惡心、嘔吐和共濟失調，送往急診科就診，醫生懷疑後循環性卒中。但患者否認相關的眩暈或頭痛病史，既往也無卒中史，多年來一直服用阿司匹林預防卵圓孔未閉。在急診室進行非對比頭部計算機斷層掃描（CT）顯示無腫塊或出血。鄰近患者眼睛的彈片阻止了磁共振成像（MRI）進一步顯示的可能性。

之後患者接受進一步的檢查和治療。頸動脈多普勒超聲顯示無窄。隨後的CT血管造影未能清楚地顯示腦實質，但仍無血管損害。初步診斷為小腦卒中，患者被轉移到急性住院卒中康復服務中心。

盡管進行了康復治療，但他的症狀逐漸惡化，在入院後第9天進行對比增強頭部CT檢查，顯示小腦中有模糊不清的腫塊樣病變，並有出血和周圍血管源性水腫和輕度腦積水的證據。隨後造影強化CT顯示右小腦半球有三個強烈增強的腫塊（圖1）。因血管源性水腫而開始服用類固醇，患者症狀迅速好轉。由於這些小腦病變與轉移性疾病相符，因此神經外科醫生推薦進行轉移性癌症治療，而無需立即進行手術干預。

圖1對比增強CT顯示增強小腦病變（黃色箭頭）和血管源性水腫（紅色箭頭）

增強CT 值和全身正電子發射計算機體層攝影( PET)均未顯示為中樞神經系統外的原發腫瘤（圖2）。患者行右側枕下顱骨開顱術，右側小腦部分切除可見腫瘤。組織病理學顯示彌漫性大B細胞淋巴瘤，非生發中心型（圖3、4）。

圖2PET掃描顯示小腦高代謝病變（橙色箭頭）

圖3組織病理切片顯示大型非典型淋巴細胞彌漫性浸潤，小腦病變的絲分裂活動

圖4 免疫組織切片顯示~100％的細胞對Ki-67免疫染色呈陽性（增殖標記物），淋巴細胞對小腦病變的CD-20免疫染色呈陽性（B細胞標記物）

綜上，診斷為小腦大B細胞淋巴瘤。為PCNSL的一種罕見表現。

PCNSL流行病學及臨床特徵

PCNSL是一種惡性NHL。絕大多數（90％）為彌漫性大B細胞淋巴瘤。不常見的變體包括Burkitt、T細胞、免疫母細胞或低度惡性B細胞淋巴瘤。PCNSL可以在腦、脊髓、眼、顱神經或腦膜出現。PCNSL的侵襲性實質累及只局限於局部，很少會轉移到神經系統外。PCNSL本身很少見，僅占所有原發性腦腫瘤的2%-6％，占所有NHL的1%-2％。然而，其發病率在所有顱內腫瘤中增速最快。免疫功能正常的患者在診斷時的中位年齡為53~57歲。在本病例中，當患者被診斷為1.2：1的男女性別分布時，患者具有免疫功能，而在免疫功能低下的患者中，患者的中位數診斷年齡為31-35歲，男性占優勢（男女比例為7.38：1）。這些患者的免疫功能低下通常是繼發於HIV，器官移植或原發性免疫缺陷綜合征，（如共濟失調、毛細血管擴張症）；嚴重的合併和常見的可變免疫缺陷；Wiskott-Aldrich綜合征；或自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、重症肌無力和結節病。

PCNSL的發病位置決定了臨床表現。70％的患者最常見的表現是局灶性神經症狀。40％存在神經精神症狀，其次是顱內壓增高，如頭痛，惡心；嘔吐（33％），癲癇發作（14％），眼部症狀（4％）。由於缺乏典型的臨床症狀、病理形態的異質性、特定的實驗室診斷以及影像學標準，因此診斷PCNSL可能具有很大的挑戰性。

PCNSL的診斷

初步評估應包括頭部CT和MRI，以直觀地描述病變；胸部、腹部、骨盆及睪丸超聲，骨髓活檢和裂隙燈檢查，以評價其他淋巴瘤受累部位；並進行HIV檢測。

影像引導立體定向活檢，包括組織病理學和免疫組織化學染色，仍然是診斷PCNSL的首選方法。從宏觀上看，PCNSL表現為邊界清晰、灰白色、黃褐色的腫塊，出血部位多見，CT和MRI均有特徵性表現（CT掃描常呈等密度或高密度，增強）。在顯微鏡下，它呈現出血管分裂的特徵性血管中心生長模式。因此，腫瘤細胞經常表達pan B細胞標記（CD19、CD29、CD79a），90%的腫瘤細胞表達BCL-6和MUM1，而漿細胞相關蛋白如CD38和CD138通常不存在。

鑒別診斷

1. 惡性病變

PCNSL通常表現為具有周圍水腫的單一均勻腫塊；因此，需與多種疾病進行鑒別診斷，因為許多惡性和良性病變具有相似的表現。可能出現類似的惡性病變包括多形性膠質母細胞瘤（GBM）和來自原發性癌症如前列腺癌和肺腺癌的腦轉移。雖然組織學上較高級別的膠質瘤（如GBM）有較高的細胞和核多形性、浸潤性邊界和中心性壞死，但在放射學上很難與PCNSL區分開來，因為兩者都能穿過胼胝體（「蝶形」）並可出現室管膜下病變。然而，與GBM相比，PCNSL在擴散加權成像（DWI）上表現出更多的限制擴散和更低的表觀擴散系數。

由於腫瘤內水分含量較低，PCNSL在T2加權MRI信號上呈低信號，與膠質瘤，轉移和腫瘤性脫髓鞘病變不同，後者為T2-高信號。但是，腦轉移瘤比原發性中樞神經系統淋巴瘤更容易出現血液信號，它們在灰質與白質的交界處呈多發強化病變（從血行播散）。盡管本病例的表現較突出，但這些區別在診斷上並不總是有用。

2. 良性病變

與PCNSL有類似放射影像的良性病變包括亞急性梗塞、脫髓鞘疾病、感染性病變和神經結節病。組織活檢可見豐富的巨噬細胞浸潤，可提示梗死或脫髓鞘。脫髓鞘疾病的特徵在於軸突保留，而梗塞顯示軸突喪失。需要考慮的一個特別重要的感染性病因是弓形蟲病，這是HIV患者中最常見的腦部病變。其特點包括DWI的擴散更大和臨床上的改善，嘧啶-磺胺嘧啶可以幫助弓形蟲病的診斷。神經結節病很少表現為大腦內的腫瘤樣病變，但MRI表現為T2低信號、血管周圍播散、增強多樣、無壞死。

3.後循環卒中

PCSNL的臨床表現也類似於後循環卒中，本例患者就是如此。因此，必須排除這種情況，它占所有缺血性中風的近20％。後循環卒中定義為椎基底動脈系統的梗塞。潛在的病理生理學涉及閉塞或栓塞（來自大型椎基底動脈粥樣硬化或來自心臟），夾層，血管炎和白質擴張症（椎骨和基底動脈的伸長和迂曲），以及其他較不常見的原因。

後循環主要分布在小腦、腦幹和枕葉皮質，腦卒中的症狀通常從頭暈（47%）到單側肢體無力和構音障礙（分別占41%和31%）。對於出現急性神經系統症狀的患者，應懷疑後循環卒中，這主要是根據病史和臨床檢查診斷，並結合影像學檢查的輔助下進行診斷判斷的。彌散加權MRI是首選的成像檢查。急性期CT對後顱窩結構的顯示效果不佳；然而，如果MRI為禁用或不可用的。則可使用它識別大血管閉塞或夾層。然而，在非對比頭部CT上，細微的低密度、溝滲出和灰白質分化消失已被用來評估早期缺血的征象。目前的指南建議保守治療，包括使用抗血小板藥物或抗凝血劑。然而，這些干預措施可能並發腦出血或腦積水需要腦室腹腔分流術。顯微手術治療顱神經受壓可能是挽救生命的方法，同時顳淺動脈和小腦上動脈旁路術也有報導。

許多病症都易於後循環缺血性卒中混淆。急性外周前庭功能障礙更常見，通常僅引起眩暈而沒有其他神經症狀。頭部衝擊試驗或Dix-Hallpike試驗可以幫助診斷。急性顱內出血，蛛網膜下腔出血和腫瘤也可能誤診為後循環缺血性卒中，可以用適當的影像學鑒別。此外，伴有先兆的基底偏頭痛以及其他代謝紊亂，如低血糖或腦橋中央髓鞘溶解，應始終排除在外，這些症狀最初可表現為卒中樣特徵。

結節病或Whipple和Behçet病可以急性呈現，但具有先前的系統性臨床特徵。抗體相關疾病，如Miller Fisher綜合征（眼肌麻痹，共濟失調，無反射）也用排除。

PCNSL的治療

不幸的是，PCNSL是一種侵襲性腫瘤，治療後復發率很高。如果不治療的話預後很差，預計生存期只有3-6個月。單用化療或聯合放療可使可能的生存期延長25-60個月。30%-60%的患者在第1-2年內復發，復發後的生存率平均為2-4個月。

化療和放療結合是該病的標準治療方法，可以顯著提高患者的生存率。大劑量甲氨蝶呤聯合全腦放療已得到廣泛的應用。首選的放射治療包括40-50Gy的全腦輻射，隨後是在水腫區域60Gy的局部輻射。其他聯合化療方法包括甲氨蝶呤、替莫唑胺和利妥昔單抗。因為該病典型的深部位置，具有很大術後神經並發症的風險。因此很少使用手術切除這些腫瘤。此外，切除對存活率也無益處。僅在孤立病灶和顱內壓增加的病例中，常規使用手術切除。

結論

PCNSL是一種罕見疾病。本病例患者小腦中有多處病變，突出了這種罕見疾病的兩種不尋常的表現，這使得初步診斷具有挑戰性。由於本病的影像學不具備診斷性，因此活檢對於鑒別PCNSL與出現相似影像學表現的惡性和良性病變至關重要。PCNSL具有高度攻擊性，需要及時診斷和干預。因此，醫生必須將這種疾病納入他們對中樞神經系統中發現腫塊性病變的鑒別診斷中。

醫脈通編譯自：Malik Ghannam, Shaden Mansour, Fareed Jumah,et al.Cerebellar Large B-cell Lymphoma: A Case Report. J Med Case Reports. 2018;12(341) .