故事發生在日本大正時期。有一天，一位名叫灶門炭治郎的平凡農家少年回家發現家人被屠殺，唯獨只有妹妹禰豆子存活下來，然而妹妹的樣子卻跟平常好像不一樣，為了尋求拯救妹妹的方法，炭治郎踏上了斬妖除魔的冒險旅程。
本作設定在大正時代的日本，傳說太陽下山後，有「惡鬼」出沒會吃人，亦有「獵鬼人」斬殺惡鬼、保護人們。然而在某一天起了變化，一名賣炭少年全家被鬼殺害，在獵鬼人的指引下，為了尋求唯一幸存但被鬼化卻尚存理智的妹妹變回人的方法，踏上了斬鬼之旅的純和風劍戟奇譚。
「鬼」是以人類為主食的類人生物，是由鬼的始祖之血而創造的異變生物。處於饑餓狀態下的鬼異常兇暴，甚至會吃掉自己的親人。鬼擁有極強的力氣和肉體再生能力，吃的人越多力量就越強，讓原本隻擅長肉搏戰的普通鬼成為「異能鬼」，有別於普通鬼的不死能力與怪力，能使用讓自己身體產生變化的能力「血鬼術」。弱點是懼怕陽光，被陽光照射會導致鬼的肉體崩壞、粉碎而死，因此隻在夜晚中行動。有著討厭紫藤花的習性，對鬼來說是一種毒，有些保護獵鬼人的家族會以藤花的家紋作為結界讓自己或住家免受鬼的攻擊。除了日輪刀以外的一般武器無論強弱都無法殺死他們。
鬼的始祖無慘旗下實力強大的十二隻鬼會被授予「十二鬼月」（じゅうにきづき）的位置，又分為「上弦」與「下弦」各六位，眼睛上刻有字樣與號碼（壹貳叁肆伍陸），上弦的鬼雙眼都有刻字，下弦的鬼則只有單眼有刻字。兩階級間的實力差距不是同一次元，113年間上弦成員都不曾改變，實力強弱依號碼順序排列。
人類為了對抗「鬼」而組成「鬼殺隊」（きさつたい），也是故事的核心，人數約為百人以上，雖是不被政府公認的組織，但自古至今進行著獵鬼工作。隊中以天幹（甲～癸）分為十個階級，另有最高等級的劍士「柱」，階級越高所得就越高。新手會先由各地的「培育者」所訓練，並藉最終選拔中存活下來獲得鬼殺隊的資格，獲得資格者會獲得玉鋼石、隊服以及一只用於連絡用會說人話的鎹鴉。鬼殺隊的隊服外型為詰襟，隊服背後寫著「滅」字，是用特殊纖維制作，使弱小的鬼的爪牙無法輕易撕開。因不被政府正式認可，上街與搭乘交通工具時都不能隨意佩帶刀，但政府卻默許他們獵鬼工作。
隊士使用「日輪刀」作為武器，利用內含陽光之力的鋼鐵「猩猩緋沙鐵」和「猩猩緋礦石」所打造的刀，會依據持有者的不同而改變刀刃的顏色。針對一般武器無法造成傷害的鬼所造，只要用其斬斷鬼的頸部就能確實將鬼殺死，只有柱級劍士的日輪刀刀身會刻有「惡鬼滅殺」的刀銘。
>鬼滅之刃的故事大致簡介