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最近大火的科普動漫《工作細胞》萌翻了一眾網友，第2集「擦傷」中軟萌軟萌的血小板圈粉無數。為了愈合傷口及時止血，血小板利用凝血因子幫助白細胞戰勝了細菌，從而保護細胞們生活的世界。
圖片來源：bilibili
外傷時傷口流血，或抽血時進針處的小出血點，我們通常按壓一下就止住了，這主要是血小板和凝血因子的貢獻。血管損傷後，血小板火速趕赴傷口，而接下來凝血瀑布的激活及時地支援了血小板。說起凝血瀑布，大家可能並不熟悉，今天大院er就帶大家認識一下「凝血瀑布」。
凝血瀑布是什麼？
在科學家眼中，凝血過程可不只是止血棉球或凝血塊，而是圖1的樣子(下標a表示活化狀態，activated)。像其它體內信號通路一樣，凝血過程有著精妙的調節，被形象地稱為「凝血瀑布」；其生物化學實質是血漿中的凝血因子的一系列酶反應，上遊因子活化其下遊因子，最終凝血酶原(FII)轉變為凝血酶(FIIa)，後者將可溶性纖維蛋白原(FI)變成不可溶的纖維蛋白(FIa)。
圖1. 「凝血瀑布」，凝血因子 (下標a表示活化狀態) 級聯反應
正常情況下，體內的凝血因子都是未活化狀態，只是懶懶地流淌在血液中或被血管內皮隔離，此外，體內有許多「閘門」，防止凝血瀑布一瀉千里，形成凝血塊堵塞正常血管。而當我們受傷時，凝血瀑布需要戰勝級聯反應路上的各種抵抗力量，形成凝血塊堵住血管破口，避免失血過多，即生理性止血。
初見凝血瀑布(圖1)是不是有點暈呢，這還沒有加上「閘門」呢；瞧，它們的羅馬數字編號並不是按照級聯反應的順序，例如FXI-FIX-FX-FII，而且有的數字缺失了，如沒有FIII、FIV和FVI，下面我們就來見識一下凝血家族成員的「秘史」。
混亂背後的邏輯
其實，羅馬數字編號是按照被發現的先後排序的。戲劇的是，最上遊的凝血因子XII(FXII)恰恰是最後填補至凝血瀑布的，其發現距第一個凝血因子(FI，纖維蛋白原)的命名跨越了一個多世紀。
FXII的發現源於凝血功能檢測異常，1958年，Ratnoff醫生發現Hageman的血液在體外進行一項檢測時，凝血時間異常延長了，他把當時所有已知的凝血因子各個補充至患者的血液，還是不能糾正凝血時間，這就意味著Hageman所缺乏的凝血因子至今還沒被發現—-Ratnoff成了這個未知因子的發現者，他以患者的名字將其命名為Hageman因子；由於玻璃表面促進血液凝固的現象與該因子有關，因此也叫表面因子。後來，國際命名法又賦予了它規範的名字叫FXII。
可想而知，多數其他凝血因子也經歷了類似的發現歷程和命名變更（附表）。
圖2. 凝血因子及其數字編號
另外，為什麼示意圖中沒有出現FIII、FIV和FVI呢，原因是它們太特殊了，FIII主要存在於內皮下組織，是唯一不在血液中的凝血因子，科學家喜歡稱之為組織因子(TF)；FIV的化學本質特殊，是唯一不是蛋白質的凝血因子，圖中的Ca2+就是FIV本尊啦；FVI更特殊了，人們發現原來以為是FVI的凝血因子其實是FV的活化形式(FVa)，誤會解除就沒它什麼事了。
瀑布演變史
最初的凝血系統包括鈣離子在內只有4個成員，1905年，Paul Morawitz提出了一個凝血過程雛型（圖3）。
在前人肩膀上，從上世紀40年代到60年代，短短不到20年的時間，第五到第十二因子陸陸續續被各位勤勉的科學家們發現了。
在第二次世界大戰期間，還流傳下一些科學家冒險的可歌可泣的故事。當時物資匱乏，肉類食物奇貨可居，而有一項檢測（凝血酶原時間），通常使用富含組織因子的兔腦粉來誘導凝血。據說發現了FV的芬蘭科學家Owren曾在戰亂中冒著生命危險找到了兩只兔子來完成了實驗。
隨著發現的凝血因子越來越多，為了避免混亂，1954年，科學家們成立了國際血液凝固因子命名委員會（後來的國際血栓及凝血學會）決定採用羅馬數字來命名。
圖3.從上至下分別為 1905、1964、21世紀的凝血系統模型
正是這些科學家們大膽猜測、小心求證的精神，才讓我們有了如今的凝血瀑布圖，科學家根據這份「地圖」，找到靶點研發了不少防治血栓性疾病的藥物，例如抑制FXa的利伐沙班，抑制FIIa的達比加群和比伐盧定等。
圖4. 常見抗凝藥利伐沙班和達比加群酯（圖片來源：百度圖片）
如果瀑布不完整……
血液病中著名的 血友病(hemophilia, 詞根為hemo(血)+(philia)友愛，意為「愛出血的病」)是由於缺乏凝血因子而導致的凝血障礙，患者終身具有創傷後出血傾向，重症患者沒有外傷也可發生自發性出血。通常血友病是指血友病A，即凝血因子VIII缺乏，而血友病B和C分別為凝血因子IX和XI缺乏，都較少見。
血友病A和B為伴X隱性遺傳疾病，通常女性為攜帶者，而男性為發病者。據說，在19世紀由於維多利亞女王的後代把血友病傳播到歐洲皇室，間接拖垮了俄國皇室（這就是歷史上的「皇家病」）。
圖5. 血友病X染色體連鎖遺傳圖（圖片來自網路）
雖然血友病最早的記錄可以追溯到公元前的希伯來文（當時的猶太人或許有遺傳的概念，族長記載，若猶太男孩割禮後出血死亡，其弟弟可免除割禮），但對血友病病因的認識直到二十世紀才漸漸柳暗花明，科學家終究扒開雲霧見天日，從而找到相應治療方法。
血友病目前仍以替代療法為主，如補充新鮮冰凍血漿、血液提取的FVIII濃縮制劑、重組的FVIII制劑；此外，科學家也在積極地探索利用基因療法來治療血友病，以期徹底治愈患者。
雖然初看凝血瀑布有點眼花繚亂，但拿著地圖用心看就能找到方向，如果根本就沒有地圖，那就無從看起了，眾看官，你說呢。
附表 凝血因子及其功能
參考資料
1. 王振義等：《血栓與止血基礎理論與臨床》，上海科學技術出版社，2004；
2. Douglas S，Historical Review COAGULATION HISTORY, OXFORD 1951-1953，Br J Haematol., 1999, 107: 22-32
3. Ratnoff OD, Rosenblum JM. Role of Hageman factor in the initiation of clotting by glass (evidence that glass frees Hageman factor from inhibition). Am J Med. 1958, 25:160–168
4. Margolis J. Glass surface and blood coagulation. Nature. 1956, 178:805–806.
5. 王谷雲，姚紅霞：血友病的治療進展，醫學綜述，2016，22: 4429-4432
6. 餘風高：歐洲皇室「皇族病」——血友病基因從哪里來｜天下，搜狐網，鏈接：http://www.sohu.com/a/119675375_162197
7. 勃林格殷格翰：一篇文章讓你讀懂凝血醫學的前世今生，搜狐網，鏈接：http://www.sohu.com/a/119640212_352501
作者單位：中國科學院昆明植物研究所
（文章首發於科學大院，轉載請聯繫[email protected]）
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