爸爸的精子裡不僅有遺傳密碼還有生活習性

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如果你是男孩子，你喜歡熬夜，愛吃垃圾食品，不愛運動，體重超標，吸煙喝酒，吃憂鬱藥，精神壓力還很大，你的人生軌跡會被你的身體，還有精子記住，然後傳遞給你的孩子，你怕不怕？

在過去的幾十年裡，越來越多的研究發現，精子會記住男性的生活習慣，並把這些資訊傳遞給他的後代。

直到30年前，不少科學家們還認為，父母傳遞給孩子的，只有他們的 DNA 而已。特別是父親的身體和精神狀態，是不可能影響孕育中的寶寶的。

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隨著表觀遺傳學的興起，這種看法被推翻了。如果說 DNA 是一本記錄著遺傳資訊的藍圖合訂本，那麼其中一些藍圖會被拿出來使用，另外一些則會被封存，不過藍圖合訂本裡並沒有記載哪些該用，哪些不該用。

這本藍圖合訂本的使用說明存在於 DNA 以外的地方，這就是表觀遺傳學的研究範圍。

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早在60年代，波士頓大學的藥學家 Gladys Friedler 就曾拿大鼠做過實驗。她給大鼠爸爸注射嗎啡，然後過了幾天讓它們和沒有被注射嗎啡的母鼠交配，結果生出來的後代不但體重過輕，還發育遲緩。

不過當時，沒有學者相信她的研究，她的前導師甚至建議她別搞學術了。Friedler 回憶：「大家認為，出生缺陷這種事不應該在父親身上找原因。我開始沒意識到這種偏見，我是因為天真才做男性的表觀遺傳的研究的。」

美國國家職業安全衛生研究所的高級流行病學家 Barbara Grajewski 說：「對男性的生殖健康的研究遠遠落後於對女性的研究。」直到80年代，男性表觀遺傳學依舊是一片無人問津的荒地。

加拿大麥吉爾大學的男科學家 Bernard Robaire 在80年代曾經被一個腫瘤學家問過一個奇怪的問題。腫瘤學家問他，為什麼接受過化療和放療的睪丸癌患者會不孕不育呢，他們中的許多人的精子還是有活力的啊。

Robaire 也很吃驚。他檢索了文獻，卻得不到確切的答案，因此他擼起袖管開始自己研究。

他和一位主攻出生缺陷的研究者一起寫了研究基金申請，但是卻被打了回來，而且這份申請書得到的評分「是我這輩子最差的」。當時的評委直截了當地寫道：「根本說不通，男性服用的藥物怎麼可能會影響後代？」

當時的科學無法解釋這個問題，因為教科書告訴大家，是女性懷胎10月產下胎兒，父親僅僅提供了他那一份的 DNA 而已。腫瘤學家們也大都認為，在治療睪丸癌的過程中，精子被殺死了，一旦停止治療，精子應該重新恢復活力才對啊。

但是 Robaire 卻發現一個奇怪的現象——化療是降低了精子質量，但這些精子依舊能夠使卵子受精，不過，這些受精卵會自行流產。嚙齒動物的研究發現，即使這些受精卵勉強發育成胚胎，生出的幼鼠發育也極度遲緩。

Robaire 後來對人類的研究也證實了這一點。接受過化療的2年後的睪丸癌患者依舊在產生有缺陷的精子（DNA斷裂，或染色體數量異常），「化療的損害真的很大。」

這些就是男性生殖的表觀遺傳學的最早證據。

「殺精」兇手

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其他學者後來陸續獲得了更多表觀遺傳學的證據，並且錨定了一些導致男性精子異常的「殺精」兇手。

比如，一些早期的研究發現，和從事普通工作的男性相比，如果男性在工作的過程中經常接觸重金屬（如鉛和汞），那麼他們的妻子流產的可能性就更高；常接觸殺蟲劑的男性的後代也更可能患上白血病。

也有研究表明，如果男性經常接觸染色劑、顏料、溶劑等化學品，他們的孩子患有出生缺陷，或患有兒童癌症的可能性更高。

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其中最為典型的例子，就是越戰老兵。

越戰老兵的後代患有脊柱裂（spina bifida）的可能性就更高，這就是表觀遺傳的另一個鮮活實例。這是因為，越戰老兵暴露在橙劑（美軍曾在越南實施落葉計劃，目的是讓越南軍隊失去森林的掩護，橙劑是當時使用的除草劑）的可能性遠高於普通人。

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脊柱裂

除了化工企業工人和越戰士兵，醫療行業的男性也面臨著不孕不育的風險。

麻醉氣體對男性生殖的影響已經得到了確實無疑的證據。牙醫、手術室技術員或者麻醉醫師的妻子更可能流產。因此美國職業安全與健康管理局（OSHA）在官網上對麻醉氣體的危害進行了大篇幅的說明，並建議企業保護員工的健康。

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不僅工作中的化學品對精子質量有影響，某些藥物也會導致男性生殖出現各種問題。

2009年的一項研究發現，服用抗憂鬱藥帕羅西汀（paroxetine）的男性的精子發生 DNA 碎片化的可能性為普通男性的5倍，這樣的精子更容易導致流產。這項研究的主要作者，康奈爾大學的泌尿學家 Peter Schlegel 表示：服藥男性的「精子在通過人體時發生了異常，因此損壞了。」

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胖爸爸，瘦爸爸

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即使不和有害化學品接觸，爸爸們的不良生活習慣也會烙印在它們的精子裡。

許多動物研究發現，在交配前經歷食物剝奪的小鼠父親的後代的血糖水平更低。大鼠父親如果飲用酒精，那麼後代出生時體重更低，在迷宮裡的空間學習能力更差。

而吸煙的人類的精子染色體數量更容易發生異常，這容易導致流產或唐氏綜合征。

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同樣，爸爸的體重也會影響孩子的健康。

美國婦產科醫師學會（ACOG）主席，杜克大學醫學院的產科學教授 Haywood Brown 也強調：「受孕前3-6個月的健康對孩子來說很重要，你要確保那段時間你身強體健。肥胖男性的精子數量更少，而母親肥胖是嬰兒患有出生缺陷，比如先天心臟病的高危因素。」

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此外，猶他大學醫學院的 Kirtly Jones 生殖醫學教授表示，對父親患有肥胖症的孩子的臍帶血研究表明，這些孩子的控制生長和鈣的使用的一個相幹基因的表達發生了變化，這將影響他們未來的發育。

Jones 介紹，這些年還有針對肥胖症男性在減肥手術前後的精子發生的變化的研究。結果發現，減肥手術對精子的表觀遺傳起到了很大的影響。

比如，丹麥哥本哈根大學醫學院的研究者曾對13個清瘦的男性和10個肥胖症男性的精子進行了比對。他們發現，兩者控制後代胃口相幹的表觀遺傳標記不同。

後來，他們又比對了胃旁路手術（讓胃以不同方式重新連接腸道的減肥手術）前後，肥胖症男性精子的變化。他們發現，手術前後，精子的 DNA 平均發生了4000個結構性變化。這項研究發表在2015年的《Cell Metabolism》上。

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胃旁路手術示意（左邊）

該研究的主要研究者之一，哥本哈根大學基礎代謝研究中心主任 Romain Barrès 表示，「流行病學早就觀察到了急性營養應激，比如饑荒對後代糖尿病患病率的影響。」例如，瑞典某個村落在發生饑荒後，第三代人患有心血管代謝疾病的可能性顯著增加。

這種變化可能是表觀遺傳學變化（如DNA甲基化，或小RNA）帶來的。Barrès 說：「我們沒料到會發現環境壓力有這麼大的表觀遺傳影響。生活方式和環境因素會影響下一代的飲食。」

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壓力山大的爸爸，壓力山大的寶寶

有意思的是，一些動物研究發現，父親在母親受孕前的精神狀態，也會寫到它的精子裡。

2013年，賓夕法尼亞大學的研究者發表在《神經科學雜誌》（Journal of Neuroscience）上的一項研究發現，壓力山大（應激）的小鼠爸爸的精子發生了變化，它們後代的大腦應激反應也不正常。

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小鼠要花42天才能產生精子，因此在這42天裡，研究人員一直在讓小鼠爸爸神經緊張，比如給它們聞狐貍的味道，把它們的窩弄濕，把它們關小管子，或者制造奇怪的噪音。在這心驚膽戰的42天裡，這些小鼠爸爸的精子的 DNA 本身沒有發生變化，但是 DNA 的表觀遺傳卻改變了（9個小分子RNA發生了變化）。

2015年發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項研究也證明小分子 RNA （包含22個核苷酸的RNA）是記錄爸爸壓力的載體，小鼠爸爸如果壓力很大，那麼小鼠北鼻也會遺傳爸爸的壓力，表現出類似的行為。

996的備孕爸爸們，要注意減壓了。

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爸爸也需要備孕

看來，需要做備孕準備的，不僅是媽媽們。2018年4月發表在《柳葉刀》（the Lancet）上的3項綜述性研究更同時把劍指向了備孕期的爸爸們。

這三項研究指出，父親在配偶受孕前的健康狀態會影響配偶的孕期健康以及孩子的健康，比如出生時的體重、新陳代謝、免疫系統以及神經系統方面的長期發育。

第二項研究中寫道：備孕期「父母的不良健康狀況、不良代謝和飲食習慣會增加後代患有慢性疾病的可能性。」

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哈佛大學醫學院的兒科學教授 Milton Kotelchuck 表示：「這些研究很重要，它們證明父母雙方的備孕對孩子在出生時以及一生健康的促進作用。」

他說：「大多數重要的表觀遺傳以及胚胎發育在懷孕的頭幾周就定下來了，這個時候許多人還不知道自己懷孕了。你的大腦、你的整個脊椎和神經系統發育都是在那段時期裡形成的。

男性的健康會影響精子質量，因此對配偶受孕有影響。父親的基因在胎盤髮育，以及胎盤是否獲得充足營養這些方面發揮了重要作用。」

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比如，發表在2013年的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項對驢騾（爸爸是馬，媽媽是驢）和馬騾（爸爸是驢，媽媽是馬）的研究顯示，來自父親的基因在胎盤中占據主導地位，來自父親的印跡基因（來自父親和母親的基因分別帶有某種標記，這種特殊標記使其後代隻表達來源於父親或母親基因的現象稱為基因組印跡）在胎盤中得到了更多的表達。

這個器官是精子了解爸爸人生的窗口

那麼，精子到底是怎麼知道爸爸們的生活習慣的呢？

近年的研究發現，精子「偷窺」本體生活的一個窗口，就是男性的附睪。

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健康的（左黃色）和發炎的附睪（右橙色）

是這樣的，睪丸產生精子後，精子就開始沿著彎曲而漫長的附睪向前遊動。人類附睪拉直可達6米，精子經過這個管道需要大約2周。

雖然睪丸產生的精子攜帶的 DNA 和已經抵達附睪末端的精子的 DNA 一模一樣，但是當精子穿越附睪的時候，會加載指導基因表達的資訊。你可以把這個過程看作精子的西天取經——獲取 DNA 的使用說明之旅。

其中一種 DNA 使用說明書，是小RNA（由少於200個核苷酸構成的核糖核酸）。小 RNA 並不包含遺傳資訊，但卻能指導基因表達。

2016年，馬薩諸塞大學醫學院的生物醫學教授 Oliver Rando 的團隊發現，在精子開始附睪之旅時，精子首先被「拆開」，丟失了大部分小 RNA，然後再被植入新的小 RNA 重新組裝好。有意思的是，如果精子丟失了大部分小 RNA，那麼它們產生的受精卵根本無法著床，這可能是某些男性不育的一個原因。

Rando 表示：「附睪是人體中受到最少研究的器官了，結果這個我們不太重視的器官卻在生殖中發揮了重要作用。」馬裡蘭大學的生物學家 Heidi Fisher 認為，這些設計優良的研究可以幫助我們理解男性不育問題。

半個世紀過去了，科學家們終於發現，父親的人生經歷和生活習慣也會在孩子身上留下深刻的烙印。Friedler 說，對父親的表觀遺傳的研究終於「從癡人說夢變成了研究前沿。」

然而，研究的匱乏依舊造成了巨大的損失。每年全球有8百萬孩子帶著嚴重的基因缺陷出生在這世上，占比達到6%。而根據非盈利組織出生缺陷基金會（March of Dimes）2006年的報導，目前50%的出生缺陷原因不明。

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如果來自爸爸的表觀遺傳得到更好的研究，那麼將有更多的孩子平安落地。

「爸，我這麼胖還這麼黑，是不是你在懷我的時候愛喝肥宅快樂水？」

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