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RNAi是一種在真核生物中高度保守的轉錄後基因沉默機制，也是一種高效的抗病毒天然免疫機制。當病毒感染宿主細胞後，病毒RNA復制所產生的dsRNA被RNAi通路關鍵蛋白Dicer識別，並切割成病毒來源的小干擾RNA（vsiRNA），這些vsiRNA進一步組裝入RNA誘導的沉默復合物RISC，介導被感染細胞內病毒RNA的降解。同時，許多病毒通過編碼病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi，VSR）來拮抗RNAi抗病毒免疫。2017年，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室研究員周溪團隊合作發現，腸道病毒EV71的非結構蛋白3A具有RNAi抑制（VSR）活性，能阻止Dicer對病毒dsRNA切割及vsiRNA產生；而缺失3A-VSR活性的EV71突變病毒能在被感染的哺乳動物細胞與體內產生大量vsiRNA，激發RNAi抗病毒反應，從而證明RNAi作為一種抗病毒免疫在哺乳動物中依然存在，並揭示了一種人類病毒逃逸RNAi免疫的機制【Immunity（《免疫》） 2017】。此外，該團隊還發現了黃病毒（登革病毒、乙腦病毒、寨卡病毒等）、SARS-CoV-2、甲病毒、風疹病毒、丙肝病毒等多種重要人類病毒編碼的VSR蛋白，並揭示其與宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子機制（Cell Research 2019，Science Advances 2020，Journal of Virology 2020，SCIENCE CHINA Life Sciences 2020，Virologica Sinica 2020，Viruses 2021）。
該科研團隊創新性的提出了靶向VSR，從而釋放RNAi抗病毒潛能的藥物研發概念。研究以腸道病毒EV71為對象，針對其3A蛋白的VSR關鍵功能區域設計了數種VSR靶向多肽（VSR-targeting peptide，VTP）。這些VTP能與3A蛋白直接結合，通過競爭作用，在EV71感染的細胞中解除3A對RNAi的抑制，誘導大量病毒vsiRNA的產生；這些vsiRNA進而被組裝入RISC，介導被感染細胞內EV71 RNA的降解，高效抑制EV71復制。VTP在小鼠體內也能釋放RNAi抗病毒反應，產生大量vsiRNA，抑制EV71在小鼠全身各器官的復制，拯救病毒感染導致的小鼠死亡與臨床症狀。同時，VTP所針對的3A蛋白上的靶點區域在多種腸道病毒的3A蛋白中高度保守，研究還發現VTP能抑制多種腸道病毒的復制，具有廣譜抗腸道病毒活性。
該研究首次證實了通過VTP特異性靶向VSR，可以在病毒感染的細胞與體內有效釋放RNAi抗病毒免疫，充分證明了RNAi作為哺乳動物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。從抗病毒藥物研發上來說，該研究基於新的抗病毒機制發現VSR是一類全新的藥物靶標，並針對腸道病毒的VSR研發出機制上first-in-class的候選抗病毒藥物，為其他重要病毒的抗病毒藥物研發提供了新的思路與策略。此外，針對腸道病毒的VTP具有較低的動物體內毒性與抗原性，較高的熱穩定性與蛋白酶穩定性，有望進一步開發為治療手足口等腸道病毒感染疾病的新型藥物。
9月22日，相幹研究成果以Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo為題，在線發表在Immunity上。武漢病毒所/病毒學國家重點實驗室與復旦大學醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室合作完成這一研究工作。該研究已申請PCT及多個國家的發明專利。
武漢病毒所等揭示靶向病毒RNAi抑制子的抗病毒藥物研發新策略
來源：中國科學院武漢病毒研究所
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