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1月17日，國際學術期刊Autophagy 在線發表了中國科學院生物物理研究所馮巍課題組和楊福愉課題組合作的題為YWHA/14-3-3 proteins recognize phosphorylated TFEB by a noncanonical mode for controlling TFEB cytoplasmic localization 的研究論文，揭示了YWHA/14-3-3與轉錄因子TFEB結合併調控TFEB亞細胞定位和轉錄活性的機制。
細胞自噬過程受到溶酶體的精確調控。TFEB是調控自噬溶酶體途徑的重要轉錄因子，被譽為溶酶體基因的「Master Regulator」。TFEB的轉錄活性取決於其亞細胞定位，並通過翻譯後修飾和蛋白之間的相互作用進行精確調控。靜息態的細胞在營養充足的條件下，被mTORC1磷酸化的TFEB通過與銜接蛋白YWHA/14-3-3的相互作用被滯留在細胞質中；而在細胞處於饑餓或者溶酶體功能障礙的狀態下，鈣調磷酸酶（calcineurin）使TFEB去磷酸化，導致TFEB與YWHA/14-3-3分離並進入細胞核激活TFEB靶基因的轉錄。因此YWHA/14-3-3是TFEB在細胞質和細胞核之間位置轉換的關鍵調控因子。
YWHA/14-3-3是一類廣泛表達的調控信號通路的蛋白家族，可以結合目標蛋白特定的磷酸化位點，改變目標蛋白的亞細胞分布、磷酸化狀態和活化狀態等。馮巍課題組和楊福愉課題組合作，通過運用結構生物學的手段解析得到YWHA/14-3-3的兩個亞型（YWHAB和YWHAG）分別與TFEB S211位點磷酸化（p-S211）肽段的復合物結構，確定TFEB p-S211磷酸化位點通過疏水作用力、靜電作用和氫鍵與YWHA/14-3-3結合，並發現在二者結合界面S211附近的部分氨基酸也影響YWHA/14-3-3與TFEB的相互作用，進而調控TFEB的亞細胞定位和轉錄活性，以及細胞自噬水平。同時，基於復合物的結構，該研究還提出了YWHA/14-3-3結合磷酸化位點的一種新識別基序（motif）。
該工作由馮巍課題組和楊福愉課題組合作完成，馮巍課題組博士研究生徐揚、副研究員任錦啟和楊福愉課題組博士研究生賀小龍為論文的共同第一作者，研究員馮巍和衛濤濤為論文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金的資助。
圖：YWHA/14-3-3結合併調控轉錄因子TFEB的分子機制