臨床實用 |功能性消化不良和胃輕癱治療新進展

導讀

功能性消化不良（FD）和胃輕癱是引起上消化道症狀的常見原因，如餐後飽脹、早飽、上腹部疼痛或燒心、噯氣、上腹脹、惡心和嘔吐。潛在的病理生理機制多種多樣，涉及的機制包括胃運動異常（調節、排空）、內臟高敏、低度黏膜炎症和腸神經、肌肉或Cajal間質細胞的細胞變化。

促胃動力藥用於治療胃輕癱和FD。在FD中，除了酸抑制療法和根除幽門螺桿菌外，還可以應用神經調節劑和增強胃調節能力的藥物。目前正在評估的新方法是，在FD中使用阿考替胺和丁螺環酮以及抗抑鬱藥米氮平。對於胃輕癱治療，最近研究的藥物包括促動力的血清素velusetrag和普盧卡必利、止吐藥和經內鏡幽門肌切開術。

圖1 病理生理機製作為FD和胃輕癱的（潛在）治療靶點。

功能性消化不良

➤ 當前的治療方法

指南建議對伴有慢性消化不良症狀和陰性內鏡結果的幽門螺桿菌感染患者應進行根除治療。採用PPI治療的酸抑制是FD的傳統一線治療，該療法對上腹痛綜合征（EPS）和重疊的GERD最有效。薈萃分析證實了其有效性，但被廣泛使用的藥物很少，且研究的設計和質量非常不均勻。

多潘立酮與QT延長有關，其他促動力劑包括氯波必利、西尼必利、莫沙必利、替加色羅和伊托必利，其療效的證據往往有限或缺乏，可能存在不良事件的風險，如氯波必利或西尼必利，在大腦中與多巴胺有拮抗作用，具有假性帕金森綜合征風險。雖然較新的促動力劑效果可期，但在過去幾年的重點是針對胃輕癱而非FD。

➤ 增強適應能力的藥物

適應能力受損是FD中最常見的運動異常。對17例患者進行了抗焦慮5-HT1A激動劑丁螺環酮的試驗：FD症狀改善，胃調節能力增強，但對焦慮沒有影響。丁螺環酮10mg t.i.d.治療對餐後不適綜合征（PDS）症狀尤其是早期飽腹感最為有效。

一項為期4周的多中心研究顯示，144例FD患者使用另一種5-HT1A激動劑坦度螺酮治療，上腹部疼痛和不適緩解，與焦慮和抑鬱水平的變化無關。

阿考替胺既是內毒蕈鹼的受體拮抗劑又是一種膽鹼酯酶抑制劑，可增強臨床前模型中的胃收縮力和適應能力。在歐洲、日本和美國廣泛的第2階段研究中，阿考替胺針對PDS症狀療效最為明顯，100 mg t.i.d.是最佳劑量。日本一項為期4周的FD患者3期研究顯示，在PDS症狀（早飽、餐後飽腹、上腹脹）方面，阿考替胺優於安慰劑；在207例FD患者中，為期一年的開放標籤研究顯示，阿考替胺耐受性良好且安全。一項包括50例FD患者的安慰劑對照研究，顯示阿考替胺能增強胃調節和胃排空。

➤ 神經調節劑

在一項對功能性消化不良患者進行的研究中，阿米替林（三環類抗抑鬱藥）改善了無胃排空延遲的患者症狀，並適度改善了睡眠質量。標準劑量為25 mg/d。在緩解胃輕癱症狀方面，去甲替林並不優於安慰劑。

在系統回顧和薈萃分析中，對於FD患者，精神類藥物與安慰劑相比，特別是三環類抗抑鬱藥和老年抗精神病藥（如舒必利和左舒必利，後者也具有多巴胺-2拮抗作用）有更大的益處。

最大的神經調節劑試驗包括292例FD患者，隨機接受8周安慰劑、阿米替林或依他普侖治療。依他普侖無療效，阿米替林僅改善上腹部疼痛（EPS亞組）或正常胃排空組的症狀。它適度地提高了睡眠質量。

阿米替林的治療效果不受GNβ3（825C>T）或5-HTT LPR基因突變的影響，治療效果不能用對胃動力、營養容量耐受或心理社會共病率的影響來解釋。

米氮平是一種對多種神經遞質受體有活性的抗抑鬱藥，對體重減輕的非抑鬱和非焦慮型FD患者有效。除體重增加外，米氮平還改善了全身症狀、早飽、惡心和營養量耐受性。在一項健康志願者研究中，米氮平對胃感覺運動功能沒有顯著影響，提示其主要是中樞作用模式。

➤ 靶向腸道微生物

益生菌是自我管理或處方治療腸道症狀的流行產品。在一項為期4周的對照研究中，100例有上消化道症狀的健康日本成年人被隨機分為每天攝入含有或不含雙歧桿菌YIT10347的發酵乳。干預並未改變胃排空率，但改善了餐後不適和上腹部疼痛，也改善了腹瀉和腸胃脹氣等腸道症狀。

胃輕癱

➤ 促動力藥

生長激素釋放肽和胃動素都能提高胃排空率，針對各自的受體已開發出激動劑來治療胃輕癱。在一項安慰劑對照的2期研究中，對204例糖尿病性胃輕癱患者（88%2型）進行了Relamorelin治療（每天10 ug s.c.一次或兩次）的評估，Relamorelin是一種可注射的生長激素釋放肽受體激動劑。

在對嘔吐患者（n=119）治療分析中，與安慰劑相比，Relamorelin每日兩次顯著增強胃排空，改善嘔吐、惡心、腹痛、腹脹和早飽症狀。

在a2b研究中，對393例糖尿病性胃輕癱和嘔吐症狀（90% 2型DM）患者的Relamorelin治療（10，30或100 ug s.c.每天兩次）進行評估。與安慰劑相比，Relamorelin顯著改善惡心、腹痛、餐後飽脹和腹脹症狀，並增強胃排空。15%接受Relamorelin治療的患者血糖升高呈劑量依賴性。

在對健康志願者進行的安慰劑對照、雙盲、隨機研究中，Relamorelin 30 ug s.c.顯著提高了胃竇收縮的頻率，但沒有降低胃容量和營養容量耐受性，這表明胃促動作用不太可能干擾胃調節。Relamorelin目前正在進行糖尿病性胃輕癱的3期試驗。

普盧卡必利（1–2mg/d），一種5-HT4受體激動劑，在大多數國家（美國除外）被批准用於治療慢性便秘。該藥加速胃排空，初步報告顯示，28例特發性胃輕癱患者使用後，增強胃排空並減輕症狀。另一種5- HT4受體激動劑Velusetrag在232例特發性或糖尿病性胃輕癱患者的3-劑量2b期研究中顯示，與安慰劑相比，5 mg劑量的Velusetrag症狀改善，胃排空能力增強。

➤ 止吐藥

在一項為期4周的安慰劑對照研究中，納入126例「胃輕癱樣綜合征」引起的慢性惡心和嘔吐患者，對阿瑞匹坦的治療進行評估，該藥為一種選擇性神經激肽1受體拮抗劑，用於治療化療引起的惡心和嘔吐。

所有患者至少有中度慢性惡心和嘔吐症狀；患者隊列的其他特徵是胃排空延遲57%，糖尿病29%，麻醉藥品使用8%。與安慰劑相比，阿瑞匹坦對主要結局變量無顯著影響。然而，通過GCSI測量，阿瑞匹坦在總體、惡心和嘔吐症狀的嚴重程度上有顯著改善，但也與更頻繁的不良事件相關。

另外，在一項安慰劑對照研究中，對24例健康受試者評估了阿瑞匹坦對胃感覺運動功能的影響。阿瑞匹坦並沒有改變胃排空，但增加了胃容量和胃調節，並傾向於增加胃營養素容量耐受性。

在急診室嘔吐的33例胃輕癱患者中，患者隨機接受含或不含氟哌啶醇5 mg i.v.的標準治療。服用氟哌啶醇的患者在服用1小時後疼痛和惡心的評分明顯較低，沒有不良事件報告。長期使用氟哌啶醇或相關藥物，如氯丙嗪，需要進行評估。

甲氧氯普胺的使用與黑盒警告有關，因為其誘導錐體外症狀。在為期4周的多中心安慰劑對照試驗中，285例胃輕癱樣症狀的糖尿病患者（82.5% 2型 DM）中，研究了甲氧氯普胺作為鼻腔噴霧劑10 mg t.i.d.的療效。甲氧氯普胺一般耐受性良好，盡管排尿困難、頭痛和頭暈的發生頻率高於安慰劑組。鼻腔噴霧劑需要進一步研究評估錐體外系和其他中樞神經系統不良事件的風險。

➤ 胃電刺激

系統回顧和薈萃分析評估了13個支持受益證據的隊列，但5個對照試驗未能顯示受益。此外，回歸分析顯示，基線症狀嚴重度評分與改善程度之間有很強的相關性。

➤ 幽門手術

一些非控制性病例系列報告，對肉毒桿菌毒素的幽門內注射有良好的反應，但兩個安慰劑對照試驗不支持肉毒桿菌毒素注射治療胃輕癱的療效。

然而，基於幽門阻力增加導致胃輕癱發病的假設，幽門球囊擴張、幽門內注射肉毒桿菌毒素和手術幽門成形術已在胃輕癱患者中得到應用，近年來胃經口內鏡肌切開術(G-POEM)已成為一種新的治療方法。

總結

對FD和胃輕癱的研究繼續探索病理生理機制和新的治療方法。在FD中，研究重點已經轉移到黏膜完整性喪失、低級炎症和十二指腸微生物群潛在變化的可能性，這些都是值得關注的新興領域。在胃輕癱中，巨噬細胞在Cajal間質細胞丟失中的作用是一個正在進行的研究熱點。我們預計在新的治療方法方面會繼續取得進展，包括新的促動力藥（阿考替胺、Relamorelin）、止吐藥、用於疼痛的三環類藥物和針對幽門的治療方法。

醫脈通編譯自：Tack J;Camilleri M,New developments in the treatment of gastroparesis and functional dyspepsia.Current opinion in pharmacology.2018, 43,111-117.