▎藥明康德/報導

很多人說，新藥研發的歷史，就是我們了解生物學的歷史。隨著我們對基礎生物學理解的不斷加深，諸多創新生物醫藥技術也隨之而來。近年來興起的癌症免疫療法、CAR-T療法、基因療法、以及RNAi療法，就是最好的案例。

說到生物醫藥歷史上的突破，就不得不提Humira（adalimumab，中文名修美樂）。自2002年首次獲批上市以來，它先後獲批治療10多種不同的適應症，為全球廣大患者帶來了福音。此外，作為「噬菌體展示」技術帶來的第一款藥物，它在醫藥研發史上有著特殊的意義，也在2018年諾貝爾化學獎的官方通稿中得到了大篇幅的介紹。

這一切，還要從60多年前說起……

類風濕關節炎：希望與災難的交織

2002年的最後一天，美國FDA批准Humira上市，治療類風濕關節炎。這種疾病在全世界範圍內有超過500萬名患者。由於自身免疫系統的異常，患者的全身多處關節會出現炎症和進行性損傷，導致關節變形。由於疼痛，患者正常的日常活動都會出現困難。

在Humira問世前的相當長一段時間內，面對疾病對關節的侵蝕，很多風濕病專家都束手無策。在20世紀50年代，人們一度曾看到「終止」這種疾病的希望——可的松等類固醇激素在治療這種疾病上，表現出了驚人的治療效果。有史以來第一次，我們不僅能緩解患者的痛苦，還能阻止他們的疾病進展。

▲可的松的立體分子結構（圖片來源：Ben Mills [Public domain], via Wikimedia Commons）

可以想像，患者們對這種「神藥」趨之若鶩。在接下來的十年里，成千上萬的患者接受了可的松治療。誰也沒有想到，這竟然是一場噩夢的開始。

很快，藥物的副作用就呈現了出來。在患者中，醫護人員們觀察到了皮膚損傷、骨質疏松症、糖尿病、免疫防禦機制受損等嚴重的症狀。而停用可的松後，患者的疾病又會復發，導致關節持續損傷。糟糕的是，患者沒有其他可用的治療選擇。

十餘年後，這段不幸的歷史得到了重現。一類名為非甾體抗炎藥（NSAID）的藥物橫空出世，被用於患者的治療。但很快，流產、早產、腎衰竭、以及胃腸道損傷等副作用開始出現。

希望與災難的交織，很好地形容了早期對類風濕關節炎的治療狀況。

意外的發現

有意思的是，在對另一種自身免疫疾病的研究中，我們找到了治療類風濕關節炎的全新靶點。讓我們把時針撥回到上世紀80年代初。當時，澳大利亞的免疫學家Marc Feldmann教授正在研究一種會導致甲亢的疾病。在這種疾病里，一些甲狀腺細胞會過度表達一類可以激活免疫反應的分子，而這種分子增多的背後，則是細胞因子的刺激。

基於這個觀察結果，Feldmann教授提出了一個大膽的假設，激發自身免疫疾病的，或許正是細胞因子。

▲Marc Feldmann教授將細胞因子與免疫疾病聯繫到了一起（圖片來源：參考資料[2]）

為了驗證這個想法，Feldmann教授決定從罹患自身免疫疾病的患者組織中，尋找是否含有過量的細胞因子。然而在他原本研究的疾病中，很難獲取到足夠量的炎症組織。於是，Feldmann教授決定從其他病變組織入手進行研究。當時，在類風濕關節炎的治療中，醫生經常會切除患病組織，以緩解患者的症狀。這提供了足夠的研究材料。

正如研究人員們所設想的那樣，在類風濕關節炎患者的關節中，出現了大量促炎性的細胞因子。而且當細胞因子出現時，免疫調節機制是失控的。

順著這個發現，研究人員們開始尋找可能治療類風濕關節炎的方法。動物實驗表明，IL-1是類風濕關節炎的潛在病因。那麼，哪種細胞因子促發了IL-1的產生呢？

在患者關節中，有多種細胞因子在共同作用。當時，大多數人並不看好靶向單一細胞因子的治療潛力。但Feldmann教授仍然決定一試究竟。

與另一位學者Ravinder Maini教授一道，Feldmann教授往培養基中加入了抑制各種細胞因子的抗體。和設想中一樣，大部分的抗體都沒有減少IL-1的產生。唯一的例外是作用於TNF-α的抗體。整整3天，它幾乎完全抑制了IL-1的產生。

進一步的研究不但證實了TNF-α對IL-1產生的影響，還發現它可以抑制其他促炎症細胞因子的產生。一系列結果表明，僅僅阻斷TNF-α，就可以明顯緩解整個炎症反應。

▲導致類風濕關節炎的細胞因子級聯反應（圖片來源：參考資料[4]）

研發的瓶頸

找到靶點，研發新藥，推動上市，造福患者……在理想化的世界里，新藥似乎就應該這麼誕生。然而事實卻多了些曲折。

在最初的動物模型中，一切看起來還算順利。世界各地的研究都表明，向關節炎小鼠注射TNF-α抗體後，關節腫脹和損傷都大大改善。也就是說，這個潛在治療靶點在動物研究里得到了驗證。下一步，就是推進到患者體內了。

然而，來自小鼠的抗體並不適用於人體。即便這些抗體可以結合人類的TNF-α，但由於其基因序列來源於小鼠，這些抗體在人體內會引起免疫反應，有潛在的危險副作用。為此，我們需要一款人源化程度更高的抗體，通過基因改造，使其和人體自身的抗體更為相似，以免誘導免疫反應。

但新抗體的開發並非一日之功。在20世紀90年代早期，一些公司已經通過基因工程，開發出了人-鼠嵌合抗體。雖然這種嵌合抗體的非人源成分更少，但人體免疫系統仍然會產生「中和抗體」，影響治療效果。為了治療人類患者，我們需要進一步增加抗體的人源化比例。

全人源TNF-α抗體的誕生

幸運的是，生物學從未停下發展的步伐。隨著基因工程的發展，人類抗體可變區編碼基因的分離，以及「噬菌體展示」這兩項技術的引入，讓抗體人源化這一任務得以大大簡化。

「噬菌體展示」正是在2018年斬獲諾貝爾化學獎的技術，最早由George P. Smith教授在1985年開創。它的原理不難理解——首先，科學家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因。隨後，這些外源基因會與噬菌體外殼蛋白共同表達，並展示在噬菌體表面。

根據需求，研究人員可以在這些噬菌體表面上篩選出具有一定特性的蛋白質。隨後，他們將編碼這些蛋白質的相應基因再次引入噬菌體體內。如此反復「演化」，可以得到人們所需要的蛋白質。

▲George P. Smith教授開創了「噬菌體展示」技術（圖片來源：參考資料[6]）

生化學家Gregory Winter教授從中看到了全新的機會。他敏銳地意識到，通過噬菌體展示進行抗體定向演化，將有機會開發出更好的抗體藥物。

1989年，Winter教授的重要合作夥伴，Richard A. Lerner教授帶來了一項技術，通過噬菌體展示，可以產生一個巨大的抗體組合庫。這一重要成果發表於《科學》雜誌，引來了大量關注，也為後來的抗體工程帶來了巨大的幫助。

同年，Winter教授成立了劍橋抗體技術公司（CAT），致力於使用全新策略對TNF-α的動物抗體進行改造。在對噬菌體展示的多個過程進行多次優化後，研究人員們得到了一種完全人源化的抗體。這款被命名為D2E7的候選藥物，和當時所有部分人源化的嵌合抗體都不一樣！

▲基於噬菌體展示的人源抗體技術（圖片來源：參考資料[5]）

這些科學家們為抗體工程所賦予的全新構想，使得人源化抗體的生產與應用成為可能。而這些抗體大放異彩的時刻，就要到來！

加速臨床驗證

得到人源化的抗體後，人們立刻展開了多項實驗，來評估D2E7在類風濕關節炎治療上的效果與安全性。首先，三種不同的體外細胞體系都表明，D2E7的確具有中和TNF-α的生物活性。在類風濕關節炎的小鼠模型中，對照組的小鼠出現了嚴重的關節炎，伴有軟骨破壞和骨質侵蝕。而在D2E7的治療下，實驗組的小鼠，各種關節炎症狀都消失了，且關節組織未出現病理學變化。

出色的臨床前數據，讓研究人員對這款抗體的潛力充滿期待。隨後，它也順利進入了人體試驗階段。在首個人體試驗中，D2E7表現出了非常令人鼓舞的治療數據——在三個最高治療劑量組中，40%-70%的患者達到了DAS和ACR 20緩解狀態（美國風濕病學會療效評估標準）。在安慰劑對照組中，這一比例只有19%。此外，這款療法起效快速，給藥24小時到一周內就能發揮功效，並在給藥1-2周後達到最大療效。臨床數據同時也確認了D2E7的安全性。

在四項大型3期臨床試驗中，這款療法的效果得到了確鑿的證明。超過2000名類風濕關節炎患者的數據顯示，在D2E7的作用下，治療組比對照組顯示出了更為顯著的改善，部分患者甚至達到了3年以上的緩解。基於這些優秀治療結果，D2E7在2002年的最後一天獲美國FDA批准上市，治療中度至重度活動性類風濕關節炎患者。這些患者之前對傳統的療法無反應，急需新型治療方案。

這也是全球首個獲批的全人源抗體。以修美樂（Humira）之名，它創下了一個又一個的新紀錄。

造福更多疾病患者

獲批上市，只是這款抗體造福患者的起點。隨著在類風濕關節炎中的成功應用，科學家們也開始探索修美樂在其他具有相似炎症機制的慢性疾病中，具有怎樣的療效。

根據公開信息，目前修美樂在全球範圍內，已有15個適應症獲得批准，在全球超過100個國家和地區給患者帶來新型的治療方案。2010年，修美樂於中國上市，目前已獲批治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎、以及中重度斑塊狀銀屑病。

回溯歷史，距離Feldmann教授第一次將細胞因子與免疫疾病聯繫到一起，已經過去了近40年。這些年里，眾多科學家不斷推動科學進展與臨床轉化，才讓修美樂的誕生成為可能。自上市以來，這款重磅療法迄今已治療了超過100萬名罹患免疫疾病的患者，也大大改善了類風濕關節炎患者的殘疾率。這正是醫學轉化給人類帶來的卓越貢獻。

題圖來源：Pixabay

參考資料

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