腸道真菌變化或與酒精性肝病存在相關性

導讀

腸道菌群與肝臟疾病有著密切的關係。近年來隨著人們對微生物在人類健康和疾病中作用的逐步深入了解，我們對「腸-肝軸」在酒精性肝病（ALD）發展中的作用機制有了一些新認識。

1.什麼是「腸-肝軸」

腸道和肝臟起源於胚胎發育中的內胚層，它們在解剖學和功能學上均存在著密切的聯繫。1998 年，馬歇爾（Marshall）提出了「腸-肝軸」的概念，他認為機體在受到強烈打擊後，正常腸道屏障功能將受損且腸道免疫系統的主要抗炎作用會失效，從而導致腸道細菌移位，大量內毒素吸收進入門靜脈血流和體循環，激活庫普弗細胞，促進促炎細胞因子釋放，最終引發不可控的系統性炎症反應，正反饋加重腸黏膜損傷甚至影響遠隔器官。

2.「腸-肝軸」在ALD中的作用

「腸-肝軸」在 ALD 的發展進程起著重要的作用。酒精、酒精代謝物，及酒精代謝過程中產生的活性氧會導致肝細胞氧化應激，損傷相關分子 (DAMPs)的釋放，及增加肝細胞對炎症刺激的敏感性。過量飲酒也會引起腸道「滲漏」，從而導致病原體相關分子模式（PAMPs）通過肝臟的門脈系統的傳遞增加。

所有這些腸源性PAMPs和肝細胞源性DAMPs都會增加ALD肝臟中庫普弗細胞和免疫細胞的活化機率，導致肝細胞損傷。

3.腸源性真菌PAMPs導致ALD

人類的胃腸道存在大量的微生物，這些定殖微生物被稱為微生物菌群。酒精的使用導致人體和小鼠腸道菌群失調。越來越多的證據表明真菌菌群，在炎症反應、代謝紊亂以及調節細菌微生物和宿主防禦中存在輔助作用。健康個體糞便樣本研究顯示有66種不同的真菌屬，其中最常見的有酵母屬、假絲酵母屬和枝孢屬。最近的研究表明了腸道真菌變化與不同疾病存在相關性。

1）飲酒導致腸道菌群紊亂

一篇發表在《臨床研究雜誌》的文章，Yang等人證明了長期飲酒會增加腸道菌群的豐度，且會造成小鼠體內真菌的糖β-1,3 -葡聚糖轉移到體循環中。應用抗真菌藥物可減少腸道真菌過度生長造成的菌群紊亂，從而減少β-1,3 -葡聚糖的釋放和改善 ALD 。

炎症性腸病已被證實存在腸道真菌菌群失調。此外，克羅恩病中菌群的多樣性也有下降，但念珠菌卻過度生長（念珠菌定植也被證明會增強氣道炎症）。Yang等人的研究指出，酒精依賴、酒精性肝炎或酒精性肝硬化患者的糞便標本不及常人糞便標本中的真菌物種豐富多樣。酒精引起真菌菌群失調的一個顯著特徵是白色念珠菌相對過度生長。

2）真菌PAMPs對肝臟疾病的影響

Yang等人的研究還指出，與慢性乙型肝炎感染引起的肝硬化相比，酒精性肝硬化患者的抗釀酒酵母IgG抗體（ASCA）水平明顯更高，並且ASCA血清水平與酒精性肝硬化患者的死亡率相關。持續暴露於真菌（如：釀酒酵母菌）環境可能導致酒精性肝硬化和/或免疫功能障礙。

Yang等人的研究結論支持腸道來源的真菌PAMPs可導致ALD的論點。他們發現，在骨髓嵌合體小鼠中，β-1,3 -葡聚糖通過C型凝集素受體誘導肝臟炎症。然而，除了β-1,3 -葡聚糖之外，許多其他真菌PAMPs也可以通過各種模式識別受體激活免疫細胞，例如toll樣受體、Nod樣受體、C型凝集素受體等。

盡管研究顯示，KCs處理β-1,3 -葡聚糖導致caspase – 1和NLRP3 mRNA的上調（炎症活化的指標），但尚不明確β-1,3 -葡聚糖是單獨誘導炎症體活化，還是其他信號也參與其中。但在以前的研究中表明，認為大多數情況下，炎症小體活化、caspase-1的裂解和IL-1β的分泌需要兩種信號誘導。

4.總結

通過上述研究，我們可以確定的是真菌菌群對酒精引起的「腸-肝軸」紊亂的確有影響。同時大量證據也表明飲酒改變了腸道微生物群和真菌菌群的組成。

然而，腸道真菌組成的改變似乎對ALD不具有特異性，因為在其他疾病中也發現過真菌菌群發生改變。雖然人們逐漸了解了腸道微生物群(包括細菌、真菌和病毒)對健康的影響，但ALD中腸道和肝臟之間的相互作用仍沒有得到全面的解析，如酒精相關性「腸漏」僅僅是酒精和/或其代謝產物在腸黏膜上作用的結果，還是腸道微生物群也參與其中？今後的研究可能會揭露出對ALD特異的微生物群和真菌菌群的更多細節內容。

參考文獻：

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