把癌症變成慢性病

癌症是多細胞生命的內在特性，幾乎無法預防，我們所能做的就是控制癌細胞的生長和擴散，使之成為一種可以控制的慢性病，這就是抗癌的終極目標。腫瘤免疫治療的出現標誌著人類抗癌鬥爭進入了第三個階段，已經無限接近這個終極目標了。

在法國里爾市一家醫院接受化療的患者

癌症的歷史很長，我們的祖先嘗試過很多種辦法對付癌症，但都失敗了，原因在於癌細胞是人體自身的健康細胞變來的，兩者之間的差別非常小，很難找到一種武器只殺癌細胞而對健康細胞無害。一位名叫沃格盧姆（W.H.Woglom）的醫生曾經在1945年時發出過這樣的慨嘆：「那些沒有受過生化或者醫學訓練的人很難理解癌症為什麼那麼難以攻克，這就好比說要找到一種溶劑，只溶解左邊的耳朵，而不損害右邊的那只。」

既然找不到這樣的溶劑，便只能靠肉眼來辨別腫瘤，所以早期癌症治療唯一的辦法就是醫生憑經驗做手術切除癌組織。但這個方法只能用於尚未擴散的實體腫瘤，適用範圍有限，而且醫生很難保證切除乾淨，復發的現象時有發生。

世界上第一種能夠分辨出左耳右耳的溶劑來自化學武器。二戰時的美國軍醫發現，人一旦接觸了芥子氣，幾天後白細胞數量就會直線下降。兩位耶魯大學的科學家看到了這個報告，心想既然芥子氣能破壞健康白細胞的繁殖能力，那麼它會不會也能殺死癌變的白細胞呢？這個猜想背後的邏輯很簡單：當時的科學家根本不知道癌細胞和健康細胞有哪些本質區別，唯一可以利用的差別就是癌細胞比正常細胞分裂的快。而白細胞就是一群分裂速度特別快的細胞，它們最先受到芥子氣的影響，說明芥子氣具有干擾細胞繁殖的能力。於是科學家們嘗試用含氮芥子氣來對付癌症病人，居然取得了一定的療效，這就是化療的由來。

那麼，放療的靈感是從哪里來的呢？答案是核爆炸。原來，美軍在廣島和長崎扔了原子彈後，醫護人員對幸存者進行了研究，發現他們的骨髓造血功能最先受到破壞，放療就這樣誕生了，其背後的邏輯和化療是一樣的。

化療和放療可以被認為是癌症治療的第一階段，這兩種方法的誕生過程之所以如此驚悚，原因在於當時科學家們還不知道癌症是如何發生的，不知道基因突變在癌細胞的進化過程中扮演了怎樣一種角色，於是只能借助這兩種毒藥的力量，其背後的邏輯是：只要能殺敵一千，自損八百也無所謂了。

法國國家科研中心的科學家們在研究腫瘤抑制基因的DNA序列

癌症治療的第二個階段開始於1953年，這一年DNA雙螺旋結構被發現，遺傳的秘密隨之大白於天下。科學家們很快就意識到，正常細胞之所以會變成癌細胞，原因就在於細胞內的基因發生了變化。

1970年，第一個致癌基因（Oncogene）被發現。顧名思義，這個基因一旦被激活，就會讓正常細胞的分裂失去控制，成為癌細胞。1984年，科學家們又發現了第一個腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。這個基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制腫瘤細胞的生長，所以一旦它被抑制，癌細胞便開始瘋長，癌症就出現了。

從那時開始到現在為止，科學家們已經發現了將近500個不同的致癌基因，以及將近900個不同的腫瘤抑制基因。已知人類基因組中包含大約2.1萬個基因，也就是說大約有6%的人類基因與癌症有關，這個比例實在是有點大，原因在於絕大部分癌症基因原本都是「正常」基因，它們的職責就是刺激和調控細胞的分裂和生長，這是有機體最重要的生理功能之一，所謂「生命力」就體現在這里。但是，細胞分裂同時也是一個耗費能量的過程，如果經常出錯，就會浪費寶貴的資源，這就是為什麼有機體會進化出那麼多基因負責刺激細胞的分裂和生長，同時又進化出更多的基因負責監控細胞生長的原因，後者從某種意義上說甚至比前者更加重要。

找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當於找到了癌細胞和健康細胞的不同之處。換句話說，科學家們終於找到了左耳和右耳之間的區別，可以對症下藥，開發出只針對癌細胞，同時又不會傷害健康細胞的所謂抗癌「靶向藥物」。

靶向藥物的優點在於作用位點專一，只對癌細胞有殺傷，醫生可以大劑量給藥，不用過分擔心副作用。但也正因為作用位點專一，導致靶向藥物的適應症範圍往往也比較窄（別忘了，光是致癌基因就有500種）。制藥廠辛辛苦苦把一種靶向藥物開發出來，又花了很多錢申請上市，卻只能用於很少的一類病人，所以靶向藥物的價格大都極為昂貴，給醫保帶來很大壓力。

這還不是最關鍵的。由於靶向藥物作用位點的專一性，癌細胞只要在靶子的位置稍微發生一點變異，就可以躲過靶向藥物的攻擊，繼續為非作歹。事實上，這一點已經在臨床上充分地反映出來了，目前市面上大部分癌症靶向藥物通常在用藥一段時間後療效就會明顯下降，原因就在於癌細胞已經對它產生了耐藥性。當然了，理論上病人可以換一種新的靶向藥繼續治療，但這就等於進一步增加了病人的經濟負擔，經濟不夠寬裕的病人往往只能放棄治療。

考慮到靶向治療固有的弊端很難根除，一些富有想像力的科學家靈機一動，為什麼不利用人體自身的免疫系統去對付癌細胞呢？

這個想法並不新鮮，已經有100多年的歷史了。根據文獻記載，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的紐約醫生嘗試用細菌感染的方法治療癌症，他認為細菌感染可以激活病人的免疫系統，從內部對癌細胞發動攻擊。後來有人做過統計，發現科里療法的療效和放化療相差無幾，但這個方法在理論上存在很多漏洞，操作起來危險性太大，所以很快就被放化療代替，很長時間都沒有人使用過了。

隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來，又有人想起了免疫系統。新的研究發現，人體免疫系統不光能對付病菌和病毒這些外來之敵，同時也肩負著監視和清理自身變異細胞的使命。事實上，人體內每時每刻都可能有健康細胞轉化成癌細胞，清理這些癌細胞是免疫系統的日常工作之一，甚至比對付外來之敵更重要。

腎細胞癌症患者菲利普在接受腫瘤免疫治療藥物Nivolumab的臨床試驗治療兩年後，健康狀況得到明顯改善

新一輪癌症免疫治療熱就這樣開始了。1984年，美國科學家史蒂夫·羅森博格（Steve Rosenberg）用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統，在一部分癌症病人身上獲得了成功。與此同時又有人嘗試用干擾素來激活免疫系統，同樣有少數癌症病人獲益。這些療法本質上就是科里療法的翻版，只不過醫生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調節因子來激活免疫系統，可惜效果並不像希望的那樣好。

更重要的是，後續研究發現，免疫系統不但能夠被激活，還能夠被抑制。如果把免疫系統比作一輛車的話，要想讓它跑起來，不但要踩油門，還要鬆開剎車才行。很多癌細胞之所以逃過了免疫系統的圍剿，不是因為免疫系統沒有識別出癌細胞，也不是因為免疫系統沒有被激活，而是因為癌細胞進化出了一種特殊手段，偷偷踩下了剎車！

第一個重要的剎車系統是法國科學家於1984年首先發現的，這套系統的主角是一種名叫CTLA-4的蛋白質，這個蛋白位於T細胞表面，平時不起作用，但如果它和CD80或者CD86這兩種蛋白質發生特異性結合的話，便會啟動剎車功能，阻止T細胞被激活。

第二個重要的剎車系統是由日本和中國科學家分別發現的。先是日本京都大學的本庶佑教授於1992年在T細胞表面發現了另一個具有剎車的蛋白質，取名為PD-1。之後，中國科學家陳列平教授於1999 年發現了和PD-1配對的受體蛋白，取名PDL-1。這套系統比上一套系統更厲害，當PD-1和PDL-1發生特異性結合後，T細胞便會啟動自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。

免疫學家詹姆斯·阿里森教授

最先意識到剎車蛋白抗癌潛力的是美國免疫學家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白剛被發現的時候，大家都把它當做是眾多免疫調節分子之一，沒有引起足夠的重視。阿里森是極少數例外，他發現這個分子和其他免疫活性分子不一樣，被激活後反而抑制了T細胞的活性。於是他想到，免疫系統之所以對體內出現的癌細胞睜一只眼閉一只眼，無論怎樣刺激都沒反應，原因很可能就在於癌細胞偷偷踩下了剎車，讓那些原本專門負責監視癌細胞的免疫細胞無法被激活。

1996年，阿里森教授在《科學》（Science）期刊上發表論文，首次證明針對CTLA-4的抗體能夠治愈實驗小鼠體內的惡性腫瘤。他把這個治療思路稱為「檢查點阻斷」（Checkpoint Blockade），大意是說，免疫系統在發動大規模攻擊之前先要經過好幾個檢查點的檢查，以防攻錯目標。癌細胞盜取了這套系統，讓免疫系統一直通不過檢查點，醫生所要做的就是將這個檢查點去掉（阻斷），釋放免疫系統的活力。

阿里森教授提出的這個思路太過超前，直到1999年才有一家名為Medarex的小生物技術公司將阿里森研制的CTLA-4抗體買了下來，著手進行人體試驗。輝瑞（Pfizer）制藥公司看中了其中的一種名為Tremelimumab的單克隆抗體，從Medarex手里買下了它的專利。百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）制藥公司則看中了另一種名為Ipilimumab的CTLA-4抗體，和Medarex的科學家們一起進行臨床試驗。

試驗結果表明，新一代基於‘檢查點阻斷’的免疫治療藥物已經可以讓70-80%的病人腫瘤體積縮小，40%多的病人部分緩解，甚至有10%左右的病人可以達到完全緩解。

2015年12月6日，現年91歲的美國前總統卡特宣布他腦內的腫瘤已消失，並無癌細胞繼續擴散跡象。圖為12月13日，卡特在佐治亞州普萊恩斯當地一所教堂講授完主日學校課程後偕妻子羅莎琳離開

迄今為止，至少有6種基於檢查點阻斷的腫瘤免疫治療藥物在美國上市，一共積累了超過5萬個病例，總的有效率在30%左右，其中有5-10%的病人療效維持的時間相當長，不少病人已經存活了超過10年，說明他們體內的T細胞已經獲得了某種免疫記憶力，就像種痘一樣，即使停藥後療效也能繼續維持下去。

換句話說，第三代抗癌藥物已經把很多癌症變成了可控的慢性病，這是一項了不起的成就。

（關於腫瘤免疫治療的詳細情況請看本期新刊《新舊能源競爭，供需權力易位：石油終結？》）