人類充當「造物主」？人工合成並徹底改變了首個全基因組生物

重塑生命，這是一些科學家正在研究的事。

最近發表在 Nature 上的一項研究顯示，來自英國劍橋大學的研究者們首次完全合成並徹底改變了一種我們所熟知的生物的DNA密碼子。這種生物就是生活在我們腸道內及環境土壤內的大腸桿菌（Escherichia coli）。這為人類敲開了合成生物的大門，意義非凡。

由於大腸桿菌的生存範圍極其廣泛，且其遺傳密碼子相對簡單，因此它是全球研究者心中最理想的研究模型，其為生物材料、合成藥物以及病毒學等多個領域的發展做出了不可磨滅的貢獻。

所有生物的遺傳信息均儲存在 DNA 中，DNA 又由 A 、T、G 和 C 四種鹼基來編碼。野生大腸桿菌細胞的擬核有 1 個 DNA 分子，長度約為 470 萬個鹼基對，在 DNA 分子上分布著大約 4400 個基因，每個基因的平均長度約為 1000 個鹼基對。

劍橋大學分子生物學實驗室的研究人員首先提取並分析了野生大腸桿菌的基因組成，分析每個基因對於大腸桿菌的生存意義。此後經過 2 年的時間，研究人員重新設計並合成了大腸桿菌所需的所有的基因，再使用這些重組的基因合成了首個「人造」大腸桿菌。

全新設計並合成的人工基因組大約包含 400 萬個鹼基對。如果用標準 A4 紙列印這些基因組，大約需要 970 頁，這是人類歷史上首次合成那麼長且複雜的基因組。

圖 | 編碼基因的整合與縮短（來源：Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome）

基因決定蛋白質的表達，蛋白質又是生命活動的主要承擔者。在生物體內，每三個鹼基編碼一種氨基酸。但存在多個密碼子編碼同一種氨基酸的情況，例如 TCG 、TCA 、AGT 、AGC 均編碼絲氨酸。因此，研究者可以用這一現象縮小合成基因的數量，這也是野生型大腸桿菌含有 470 萬個鹼基對，而此項研究僅合成了 400 萬個鹼基對的原因。同時，TGA 、TAA 和 TAG 均為轉錄終止密碼子，研究者將這三個密碼子僅用 TGA 和 TAA 來指導轉錄的終止。

在經過 18218 次編輯後，科學家們終於完成了對大腸桿菌所有基因的重新設計與合併。重新設計的鹼基序列使用化學合成法合成並被一段一段地導入大腸桿菌內，最終人工合成的基因組全部代替了野生型基因組，首個完全合成且徹底改變了一種 DNA 構成的生物誕生了，其被命名為 Syn61 。這種人工合成大腸桿菌比正常大腸桿菌稍長，生長速度也較為緩慢，但最為重要的是，它竟然活下來了。

圖 | 人工設計與合成400萬個鹼基對的擬核（來源：Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome）

Chin 教授表示，由於此種大腸桿菌的基因組與野生型大腸桿菌存在較大差異性，因此病毒難以入侵並在此種細菌體內繁殖，這實際上賦予了此種細菌先天的抗病毒能力。他認為，此種細菌未來可用於藥物合成中，因為許多疾病的特效藥，例如胰島素，依賴從細菌體內大量提取，但細菌又容易受到病毒的感染，導致藥物的生產效率降低。這種人工合成大腸桿菌具有先天的抗病毒能力，其可大大提高藥物研發和生產的效率。

倫敦帝國理工學院合成生物學研究員 Tom Ellis 表示：「這項研究將合成基因組學領域提升到了一個新的水平，不僅成功構建了迄今為止最大的合成基因組，而且編碼變化也達到了迄今為止的最高水平。」

但此紀錄很可能在不久的未來被打破，因為哈佛大學的研究人員正在進行一個更為複雜的基因組合成研究。