再登《CELL》，上科大科研團隊揭開「神奇蛋白分子」間的資訊傳遞密碼

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• 大麻素受體CB2與G蛋白復合物浮於免疫細胞和神經細胞的藝術展示圖。（Julie Liu設計繪制，受訪者供圖）
• 與激動劑AM841和AM12033結合的大麻素受體CB1和CB2與G蛋白復合物的高分辨率冷凍電鏡結構。（受訪者供圖）

《科創板日報》（上海，記者 金小莫）訊，1月31日科學界傳來喜訊，因揭示了大麻素受體CB1、CB2在激活狀態下與下遊信號轉導分子G蛋白的結合方式和信號轉導機制，上海科技大學iHuman研究團隊的科研成果再登國際頂尖學術期刊《Cell》。這已是該團隊在這一領域刊發的第四篇重磅研究論文。

CB1、CB2到底是什麼蛋白？這一科研成果揭示了哪些人體奧秘？又與產業界有何關聯？就此，《科創板日報》記者於第一時間採訪了該成果的通訊作者劉志傑教授、華甜副研究員。

大麻素受體CB2與G蛋白復合物浮於免疫細胞和神經細胞的藝術展示圖。（Julie Liu設計繪制，受訪者供圖）

據劉志傑介紹，大麻素受體CB1、CB2隸屬於一種名為G蛋白偶聯受體(GPCR)的蛋白家族，分別廣泛存在於人體中樞神經系統和免疫系統。這一蛋白家族不僅在人體”人多勢眾”且在細胞信號轉導過程中發揮核心作用，因而約40%的臨床藥物研發與之相關,其中包括神經退行性及情緒類疾病、疼痛、免疫調節類疾病等。

不過大麻素受體這個”神奇分子”如何與下遊G蛋白分子接頭並傳遞信號卻一直未能被科學家破解，這直接阻礙了藥物研發進程。”我們從原子、分子及細胞水平理解了大麻素與大麻素受體的’通訊秘密’，為後續基於大麻素受體的精準藥物設計提供了可靠的實驗依據。”華甜介紹說。

為了破解難題，劉志傑課題組成員首先借助冷凍電鏡拍攝到了CB1和CB2分別與下遊信號轉導分子G蛋白接頭時的清晰照片，解析了三元復合物的三維結構。揭示了信號分子間如何接頭及信息傳遞的密碼。

原來，為了讓信號傳遞到細胞內，配體分子會調控GPCR招募如G蛋白分子等的細胞內信號分子進行接頭，形成三元復合物。G蛋白拿到信息後與GPCR分手繼續把信息向下遊傳遞。

為進一步探索不同激動劑對CB1、CB2的調控機理，劉志傑團隊與美國東北大學的Alexandros Makriyannis教授團隊合作，為CB2專門設計了新的調控分子。

科學家們獲得了分別與激動劑AM841和AM12033結合的大麻素受體CB1和CB2，以及G蛋白三元復合物的冷凍電鏡結構。分析後發現，在激動劑調控下CB1和CB2與下遊G蛋白的相互作用方式非常相似，但激活機制卻各不相同。

與激動劑AM841和AM12033結合的大麻素受體CB1和CB2與G蛋白復合物的高分辨率冷凍電鏡結構。（受訪者供圖）

基於此，他們還首次發現膽固醇分子對CB1的別構調節功能，並揭示了CB2受體獲得高選擇性配體的分子機制。這些研究分別為靶向CB1受體的特異性藥物設計、針對CB2的免疫類新藥設計提供了新的思路和理論基礎。

另外，美國匹茲堡大學與上海藥物所徐華強聯合研究團隊在同期《Cell》雜誌上發表的”背靠背”論文進一步詳細揭示了不同類型的激動劑與CB2的互作方式、激活機理和信號轉導機制。

“這些研究將有助於做到對人體大麻素系統的精準調控，同時幫助人們對相關疾病的發生和發展機理有更深入的理解。”劉志傑表示。

其實，劉志傑教授課題組一直聚焦於大麻素受體結構與功能的系統研究。在過去4年中，研究團隊的相關研究成果分別發表在2016年《Cell》，2017年 《Nature》和2019年《Cell》上，均為國際頂級學術期刊。

本論文第一作者為劉志傑課題組副研究員華甜，博士後李瀟婷和iHuman研究所膜蛋白線站平台武麗傑副研究員，劉志傑和華甜為共同通訊作者，上科大為第一完成單位。

此外，iHuman研究所趙素文課題組，中國科學院深圳先進技術研究院袁曙光課題組以及美國斯克利普斯研究所等單位的科研人員也參與了該研究項目。研究同時獲得了國家自然科學基金委、科技部及上海市政府的經費支持。

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