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「令人震驚」（shocking），「驚人的逆轉」（stunning reversal）…這些是美國媒體對渤健（Biogen）公司爆出重磅新聞的描述！今日，渤健和衛材（Eisai）公司聯合宣布，在與FDA和外部專家討論之後，將計劃在明年遞交治療阿茲海默症（AD）的在研新藥aducanumab的生物制劑申請（BLA）。
在今年3月，兩家公司曾經宣布，根據獨立數據監督委員會的建議，終止對aducanumab的3期臨床試驗。如果aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病阿茲海默症患者，還可能為曾經被「宣判死刑」的「澱粉樣蛋白假說」帶來新生。
這條新聞一出，立即引起了業界的廣泛熱議。然而，對於這一意想不到的反轉，大家心中也有很多疑惑？到底發生了什麼讓渤健公司的aducanumab從「無效」變成了「有效」？這意味著治療AD的藥物有望問世了麼？「澱粉樣蛋白假說」起死回生了麼？今天藥明康德內容團隊將與讀者分享對這一新聞的深度解讀。
Aducanumab從「無效」變為「有效」的時間線
渤健公司的aducanumab是一種與β澱粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合，然後通過激活免疫系統，將沉積蛋白清理出大腦。
在2015年8月和9月，渤健啟動了兩項3期臨床試驗，分別名為ENGAGE和EMERGE。這些臨床試驗招募的是因為AD出現輕微認知障礙的早期患者，通過PET掃描證實，這些患者的大腦中β澱粉樣蛋白水平升高。他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
在試驗過程中的一個重要變化是在2017年3月，研究人員對試驗流程進行了修改，對於攜帶APOE4等位基因的AD患者，他們接受的aducanumab劑量可以提高到10 mg/kg，這是aducanumab的最高劑量。
在2019年3月，獨立數據監督委員會完成對試驗中期數據的無效性分析（futility analysis）。這是一種對中期臨床試驗數據的提前分析，用於判斷在研療法有沒有可能達到預期的效果，它的作用在於防止公司投入大量資源和時間去進行最終無效的臨床試驗。無效性分析的結果表明，aducanumab達到預期效果的可能性很小。因此，渤健和衛材宣布終止臨床試驗。
然而，在宣布終止臨床試驗後，渤健對包含更多患者的數據集進行了分析，發現在名為EMERGE的臨床試驗中，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認知能力。同時在名為ENGAGE的臨床試驗中，持續接受劑量為10 mg/kg的aducanumab的部分患者的認知能力也得到了提高。這一發現讓渤健和衛材決定重新啟動對aducanumab的申請程序。在今年6月和10月與FDA完成會晤之後，渤健計劃將在明年遞交BLA。
無效性分析和渤健最新的數據分析有何不同？
那麼為什麼獨立數據監督委員會的無效性分析和渤健的數據分析會對aducanumab是否有效產生這麼大的區別？這源於兩次分析針對的患者群有很大的不同。
渤健公布的試驗數據表明，在名為EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者的認知能力評分（CDR-SB）與對照組相比降低了23%，獲得了統計顯著改善。然而，接受低劑量aducanumab治療的AD患者的CDR-SB評分雖然有所改善，但是沒有達到統計顯著水平。
而在名為ENGAGE的臨床試驗中，aducanumab的治療效果與EMERGE相比大相徑庭。無論是高劑量還是低劑量，aducanumab都沒有對患者的認知能力評分作出統計顯著改善，而且從數值上看，接受高劑量aducanumab治療的患者認知能力評分反而更差一些。雖然這兩項試驗設計上完全相同，患者的特徵也非常類似，但是aducanumab的效果截然不同。
獨立數據監督委員會的無效性分析針對的患者人群包括EMERGE和ENGAGE兩項臨床試驗中接受低劑量和高劑量aducanumab治療的所有患者。因為在接受治療的所有患者中，只有在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者表現出顯著的認知能力改善，在包括所有患者的無效性分析中，這部分患者的表現就被顯著沖淡了，導致無效性分析給出了「無效」結果。
而渤健最新的數據分析將患者根據參與的臨床試驗和接受的aducanumab劑量分為不同的亞群，從而發現在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者亞群中，aducanumab能夠顯著改善認知能力評分。
阿茲海默症患者的新希望？
渤健的最新數據分析表明，高劑量的aducanumab能夠為3期臨床試驗中的特定患者亞群帶來認知能力的統計顯著改善。對於這些患者來說，認知能力的改善不但表現在CDR-SB評分上的改變。使用其它評估認知能力的評分系統（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）對這些患者的評估也展現了患者認知能力的改善。
而且，PET掃描顯示，高劑量的aducanumab能夠更為顯著地降低這些患者大腦中的β澱粉樣蛋白水平。
下一步，渤健計劃在2020年初遞交BLA，其中將包括來自1/1b期研究的數據以及來自3期臨床試驗的完整數據。屆時，FDA將對BLA進行評估。自2003年以來，AD領域尚未出現任何獲批新藥。FDA將需要權衡AD患者急迫的未竟需求，以及對這一療法安全性和有效性的評估。FDA會對這一申請作出什麼回復，讓我們拭目以待！
「澱粉樣蛋白假說「起死回生了嗎？
渤健aducanumab的最新反轉無疑為與「澱粉樣蛋白假說「的火熱討論又加了新柴。「澱粉樣蛋白假說」可以說是AD研發領域非常具有爭議性的假說。它認為AD疾病的產生是由於大腦中澱粉樣蛋白的積累而引起的。這一假說目前仍然是獲得最多科學證據支持的AD發病理論。然而，多款靶向澱粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中紛紛折戟沉沙，讓人對澱粉樣蛋白假說的可信度產生了懷疑。對臨床試驗的最新統計也表明，治療AD的療法正在向不基於澱粉樣蛋白和Tau蛋白的治療模式轉移。
Aducanumab的成功或許會讓人們產生這樣的疑問：為什麼aducanumab能夠在3期臨床試驗中改善認知能力，而其它靶向澱粉樣蛋白的抗體或者BACE抑制劑卻沒有效果？Aducanumab的成功是否意味著「澱粉樣蛋白假說「即將復興？
值得注意的是，雖然多種在研療法靶向澱粉樣蛋白，但是它們的作用方式卻不盡相同。例如，BACE抑制劑的主要作用是抑制澱粉樣蛋白前體被BACE切割生成澱粉樣蛋白。對於已經生成的澱粉樣蛋白沉積並沒有直接的作用。而且，經常被忽略的一點是，雖然BACE的名字是β-位澱粉樣前體蛋白裂解酶（Beta-Site APP Cleaving Enzyme），但是它能夠切割的蛋白並不只是澱粉樣蛋白前體。BACE抑制劑同樣會影響BACE對其它重要蛋白的切割，因此具有和澱粉樣蛋白抗體不一樣的安全性特徵。
即使是靶向澱粉樣蛋白的抗體，它們靶向的澱粉樣蛋白形態也不相同。有的抗體靶向可溶性澱粉樣蛋白單體，有的抗體靶向澱粉樣蛋白的聚集形態。這里，特別需要指出的是aducanumab的發現方式。它是最初由Neurimmune公司依據反向轉化醫學技術平台發現的抗體。研究人員對比了來自無認知障礙的健康老年人和認知衰退異常緩慢的老年人的B細胞庫，發現了這款單克隆抗體。可以說，它是經過了「天然試驗」驗證而發現的澱粉樣蛋白抗體。它與其它針對澱粉樣蛋白抗原，將小鼠抗體人源化生成的單克隆抗體的藥物發現過程又有所不同。因為不同在研療法之間存在的細微差異，aducanumab的成功不見得能夠預示其它基於澱粉樣蛋白療法的成功。
最近在頂級科學期刊《細胞》上發表的一篇綜述表示，雖然現有證據支持澱粉樣蛋白在AD病理髮生中起到重要的作用，但是澱粉樣蛋白引發AD發病的機理可能沒有預先想像的那麼直接，這仍然是研究人員們需要澄清的問題。證明澱粉樣蛋白和AD患者認知能力下降之間的因果性仍然將是「澱粉樣蛋白假說「能否復興的關鍵。
點擊文末「閱讀原文/Read more」，即可下載渤健關於aducanumab研究最新進展的PPT文件。
參考資料：
[1] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB IN ALZHEIMER’S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3 STUDIES. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[3] Long and Holtzman. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[4] Reitz et al., (2012). Alzheimer’s Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer’s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808