有望改良指南！新研究提出胰腺癌精準分期和遠期生存分層所需檢測淋巴結數量

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切除的I—II期胰腺癌中檢測淋巴結數量在精準分期和遠期生存方面的意義：越多越好嗎？一項國際性大規模基於人群的隊列研究。

最近，來自德國癌症研究中心和海德堡大學海德堡醫學院的華人學者黃雷博士以第一作者和共同通訊作者身份於《外科學年鑒》（Annals of Surgery，2019年影響因子為9.5分，被譽為世界外科學領域「聖經」、世界外科學界的絕對權威和風向標）

發表其牽頭的一項國際性大規模基於人群的隊列研究^[1]

，探討切除的I~II期胰腺癌中檢測淋巴結數量在精準分期和遠期生存方面的意義。

…

黃雷博士因此研究受邀於2019年在匯聚了全球臨床腫瘤學研究的精英和被公認為全球最重要的腫瘤學術會議美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上作12分鐘口頭髮言匯報。此研究有望改良現今胰腺癌治療指南。

合作者包括來自德國國家腫瘤中心、愛爾蘭根紐倫堡大學、荷蘭胰腺癌組、荷蘭國家癌症登記中心、阿姆斯特丹癌症中心、阿姆斯特丹大學醫學中心、鹿特丹伊拉斯謨醫學中心、烏得勒支大學醫學中心等國際著名醫學機構的世界權威專家。

胰腺癌精準分期及遠期生存分層

所需檢測淋巴結數量尚存爭議

胰腺癌是世界上導致癌症相幹死亡的最主要元兇之一。I期切除原發性腫瘤和區域淋巴結仍是潛在性治愈身體狀況允許的患有可切除胰腺癌患者的基石^[2,3]。有淋巴結轉移的胰腺癌患者切除術後復發率更高。淋巴結轉移是遠期生存的最強相幹因素之一^[4,5]。淋巴結切除和取樣在精準分期（通過找出受侵犯的淋巴結）和強化治療效應方面可能起重要作用（通過清除可能轉移的淋巴結）。

之前關於切除胰腺癌中檢測淋巴結數量和遠期生存相幹性的研究結果不盡一致。而且，這些研究絕大部分有潛在的重要局限性，如未校正混雜因素、未進行分層分析，以及樣本量有限等，進而導致結果穩健性欠佳。然而，它們卻是目前指南的基礎。

檢測淋巴結數量是癌症治療中的重要質量評價度量，而淋巴結比例卻缺乏實用性，特別在知道具體陽性淋巴結數量之前。國際胰腺外科研究組（ISGPS）推薦在胰腺癌病理分析中報告檢測淋巴結數量。胰腺癌中推薦用於精準分期的最小檢測淋巴結數量在不同指南間有巨大差異，而特別用於恰當地分層患者生存的最佳數量尚未被確定。如NCCN指南尚未推薦特定的胰腺癌檢測淋巴結閾值；根據AJCC/UICC，出於分期考慮至少應檢測10枚淋巴結；而ESMO卻建議檢測≥15枚淋巴結。在絕大部分以胰腺癌淋巴結清掃程度為主題的隨機研究中，檢測淋巴結數量可能非最優。

新研究提出檢測淋巴結數量

最小和最佳閾值應分別為11和19

為了解決不同指南和研究之間的極大爭議，該研究通過分析16241例延續性手術切除的TNM
I-II期原發侵襲性外分泌胰腺腺癌患者發現，校正多個混雜因素後，檢測淋巴結數量與陽性淋巴結數量和陰性到陽性觀測淋巴結分期遷移的可能性呈正相幹，且與觀測到淋巴結陰性患者中實際有≥1枚未檢測到陽性淋巴結（假陰性淋巴結）的概率呈負相幹，提示檢測更多淋巴結有助於精準分期。此分期遷移效應可能部分解釋控制其它預後因素後檢測淋巴結數量與觀測遠期生存之間的正相幹性。檢測淋巴結數量與分期和生存的相幹性在根據患者、腫瘤及治療特征的分層中仍顯著存在。值得注意的是，淋巴結比率並非一穩定指標，其隨檢測淋巴結數量的增多呈下降趨勢。

該研究繼而通過應用一穩定確實的多因素斷點分析手段，提出檢測淋巴結數量的最小和最佳閾值應分別為11和19，並對此些閾值行內部和獨立的外部驗證。這些新閾值可很好地顯著區分不同的遠期生存和分期遷移（從淋巴結陰性到淋巴結陽性及在淋巴結陽性疾病中從1-3個陽性淋巴結到≥4個陽性淋巴結）的概率和淋巴結假陰性率的變化，並可作為臨床評價淋巴結檢測質量和術後預後分層的新的有效標準。

值得注意的是，此項觀察性研究僅提示相幹性，但並不提示因果關係。研究提示的生存相幹性可能由以下原因部分解釋，尤其分期遷移效應：有更少檢測淋巴結數量的觀測淋巴結陰性的腫瘤患者可能包含一些實際上淋巴結陽性的患者；淋巴結分期遷移效應是指在特定癌症患者人群中分期分布的改變，其可能由方法的改變而使檢測轉移淋巴結的敏感性提高導致。在此研究中特指因更精準分期而使一部分低期別（如淋巴結陰性）的患者重新分類至更高期別（如淋巴結陽性）。此效應可能與觀察到的生存相幹（數值上延長生存時間）。

在胰十二指腸切除術中，標準的淋巴結清除要求清掃12個淋巴結站別，最低閾值（11個檢測淋巴結）可能達到，而最佳閾值（19個淋巴結）可能會具有一定挑戰性。推薦的最低閾值接近僅強調分期遷移的AJCC/UICC的建議。盡管大多輕微地，推薦的閾值可能會隨不同的人群、臨床和病理特征不同而變化。特別地，淋巴結陰性腫瘤（11）和<60歲患者中（13）最佳閾值明顯低於總體水平。

值得注意的是，觀測淋巴結陰性疾病的準確性可能會受到檢測淋巴結數量以外其它因素的影響，並可能在不同的國家有差異性。對於早期疾病，標準切除可能已經提供足夠的生存效益。分期遷移效應是否能直接轉化到更佳的患者結局仍不確定。對於具有某些特征的患者來說，即使最佳的手術清除和術後病理分析也不能保證就一定能達到最佳淋巴結檢測標準。

NCCN、ESMO和ISGPS並沒有常規推薦胰腺癌的擴大淋巴結清掃。早期隨機研究結果表明，相對於標準淋巴結清掃，擴大清掃（不同研究中檢測淋巴結數量和定義差別巨大）總的來說並不與生存呈正相幹。這些研究絕大部分因不成熟的生存數據和/或少的病例數而不足以提供足夠的統計學效能。盡管擴大淋巴結清掃術不顯著提高術後死亡率，但它傾向於增加並發症發生率。大部分前期研究中擴大淋巴結清掃組中的平均檢測淋巴結數量（如29和36枚）相比於此研究建議的閾值來說顯得過大。

過多地清掃淋巴結可能會減少生存，且淋巴結清掃數量可能存在上限閾值（超過此閾值死亡風險可能極大提高）。然而，由於有較多清掃淋巴結數量的患者人數有限，此研究不能給出上限閾值。此研究提示尚需更多的有更合適的淋巴結清除數量和基於淋巴結分期的分層研究的關於淋巴結清掃程度的前瞻/隨機研究，且應盡力權衡並發症發生率和潛在的生存效益。

值得注意的是，最終檢測的淋巴結數量由負責淋巴結清掃的外科醫生和負責檢測標本和計數淋巴結的病理醫生共同決定。研究中不同隊列間檢測淋巴結數量的差異可能反應不同國家間外科醫生和病理醫生習慣的差異。報告的檢測淋巴結數量還可能受到其它混雜因素的影響，如患者的體重指數、免疫狀態、手術標準、在切除標本中分離單個淋巴結的難度、評價者的經驗和腫瘤的生物學行為等。檢測淋巴結數量由清掃淋巴結站別和程度共同決定。然而，研究中卻難以將淋巴結站別和位置資訊作為一獨立變量放在多因素模型中，考慮到其與檢測淋巴結數量的強烈相幹性。

此研究為用多國家真實世界隊列探究胰腺癌中檢測淋巴結數量的臨床意義和決定其斷點的最大研究，其所用統計方法穩健，分層分析充分，結果具有很強的代表性和可推廣性。此研究結果為胰腺癌治療中定義基於人群的質量標準提供了重要的參考。

參考文獻

[1]Huang L, Jansen L, Balavarca Y, et al. Significance of Examined Lymph Node Number in Accurate Staging and Long-termSurvival in Resected Stage I-II Pancreatic
Cancer-More is Better? A LargeInternational Population-based Cohort Study. Ann Surg 2019. doi: 10.1097/SLA.0000000000003558

[2]Huang L, Jansen L, Balavarca Y, et al.Resection of pancreatic cancer in Europe and USA: an international large-scalestudy highlighting large variations. Gut2019;
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[3]Huang L, Jansen L, Balavarca Y, et al.Nonsurgical therapies for resected and unresected pancreatic cancer in Europeand USA in 2003-2014: a large international
population-based study. Int J Cancer 2018; 143(12):3227-3239.

[4]Huang L, Balavarca Y, van der Geest L,et al. Development and validation of a prognostic model to predict theprognosis of patients who underwent chemotherapy and
resection of pancreaticadenocarcinoma: a large international population-based cohort study. BMC Med 2019; 17(1):66.

[5]Huang L, Jansen L, Balavarca Y, et al.Stratified survival of resected and overall pancreatic cancer patients inEurope and the USA in the early twenty-first century: a
large, internationalpopulation-based study. BMC Med 2018;16(1):125.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：黃雷

責任編輯：Sharon

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