關注 | 喹諾酮家族的新成員——蘋果酸奈諾沙星

導讀：

大陸社區獲得性肺炎流調中因多耐藥的肺炎鏈球菌和耐大環內酯類的支原體普遍流行，氟喹諾酮類抗菌藥（FQ）具有異常重要地位，但臨床醫生在使用過程中逐漸發現其存在的隱患。因此無氟喹諾酮 (NFQ)——蘋果酸奈諾沙星的上市備受關注，成為喹諾酮家族的新成員。

喹諾酮的重要地位

喹諾酮類藥物自化學結構中引入了「氟」原子之後，因其抗菌譜廣、抗菌活性強，組織吸收好等特點在大陸普遍應用。近幾十年來 FQ 已成為繼 β 內酰胺之後第二類臨床常用抗沾染藥物[1]，是臨床醫生特別是呼吸科醫生不成或缺的治療武器。

FQ 存在的隱患

跟著 FQ 在臨床的普遍應用，其安全性不斷受到新的警告[2]，耐藥問題也隨之而來[3]。特別是在大陸，由於人群結核自然沾染率高，肺結核分枝桿菌沾染在 CAP 中占一定比例，FQ 對結核分枝桿菌有一定的抗菌作用，對肺結核患者部分有用，臨床症狀如發燒等可以得到改善，易導致肺結核診斷耽擱，尤其是從因症就診到確診肺結核的時間將被延後。

NFQ 的結核特點

此時大陸自主研發並獲得國家專利的新型無氟喹諾酮——蘋果酸奈諾沙星（Nemonoxacin）（以下簡稱「奈諾沙星」）備受關注，其結構上重要的改變是 6 位去掉「氟」原子，7 位側鏈增加遊離仲氨，與 8 位甲氧基相匹配，可增加抗革蘭陽性菌才能，降低細菌耐藥突變率。此外氟元素的去除可能對降低不良反應發生率也有一定的幫助。

自 2016 年 CFDA 核準奈諾沙星在國內上市以來，全國已累計近 8 萬患者使用，其療效和安全進一步得到驗證，這標示著喹諾酮類藥物進入一個新時代！

奈諾沙星與氟喹諾酮的相同與不同

一、體外抗菌活性

1、與氟喹諾酮的相同點：

奈諾沙星與莫西沙星類似，具備雙重按捺細菌 DNA 解旋酶和拓撲異構酶 Ⅳ 的功效，對社區獲得性呼吸道沾染常見致病菌包含多重耐藥的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌等具有高度抗菌活性。[4]

奈諾沙星對大多半革蘭氏陰性桿菌（如大腸桿菌，銅綠假單胞菌）的作用與莫西沙星相仿，略低於左氧氟沙星和環丙沙星。

2. 與氟喹諾酮的不同點

不同點 1: 對 MRSA 作用強

奈諾沙星對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）具有極強的抗菌活性，研究成果顯示：奈諾沙星對 MRSA 的 MIC90 值為 1 mg/L，抗菌活性是氟喹諾酮類藥物的 4～16 倍，對由 MRSA 引起的皮膚軟組織等沾染可供給潛在的應用價值。[4]

不同點 2: 對結核分枝桿菌作用弱

奈諾沙星對結核分枝桿菌（MTB）的抗菌活性較弱，一項研究發現，奈諾沙星對耐多藥的 MTB 和非耐多藥的 MTB 的 MIC90 值高達 32 mg/L 和 16 mg/L，而 FQ 對 MTB 具有較強的抗菌活性[5]，在結核病流行地區，初始治療 CAP 患者時，奈諾沙星則可能會避免耽擱肺結核診斷情形的發生。

不同喹諾酮抗菌譜的比較 [3]

二、藥代動力學

奈諾沙星口服後吸收敏捷，1～2 小時內達到血藥峰濃度，且吸收完全，生物利費用達 100%，在體內普遍分布，血漿蛋白聯合率約 16%，半衰期 10.7～12.8 小時，70% 以原形經腎臟排泄。［6］

不同喹諾酮的藥代動力學特點［7］

三、臨床應用

奈諾沙星目前的適應症為社區獲得性肺炎，對 CAP 常見病原體有優越的抗菌活性。與左氧氟沙星和莫西沙星相比，奈諾沙星對 MRSA 有用，可籠罩社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（CA-MRSA）沾染。未來值得關注奈諾沙星對其他臨床沾染疾病的作用，對皮膚軟組織沾染、泌尿生殖系沾染等的治療作用有待於進一步研究。

四、安全性

奈諾沙星口服制劑在 CAP 患者中開展的 2 項摸索性臨床試驗 (Ⅱ期) 和 1 項確證性試驗 (Ⅲ期) 亦顯示該藥不良反應少而稍微, 患者耐受性良好。未發現皮膚光毒性、顯著的肝毒性、致痙攣等嚴重中樞神經系統和外周神經毒性和遺傳毒性。TQT 試驗證實奈諾沙星無顯著心電圖 QT 間期延長，心臟安全性優於莫西沙星。［8］

奈諾沙星通過結構的改良，保存了傳統喹諾酮的優勢，規避了潛在隱患，依據國家勉勵創新藥的政策，如能順利進入醫保目錄，奈諾沙星將是治療社區呼吸道沾染的重要抗菌藥物之一。

[1] 2018 年 1 月抗菌藥物臨床應用監測網統計數據

[2] 胡蔚萍, 張靜, 瞿介明. 奈諾沙星在社區獲得性肺炎抗菌治療中的價值[J]. 中華結核和呼吸雜誌, 2017, 40(10):775-777.

[3] 苗貝貝, 梁蓓蓓, 王睿, 等. 新型無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星的研究進展[J]. 中國醫院用藥評價與分析, 2016, 16(11):1577-1580.

[4] 朱德妹, 吳培澄, 胡付品,等. 奈諾沙星體外抗菌作用研究[J]. 中國沾染與化療雜誌, 2015, 15(2):97-112.

[5] Tan C K, Lai C C, Liao C H, et al. Comparative in vitro activities of the new quinolone nemonoxacin (TG-873870), gemifloxacin and other quinolones against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis[J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(2):428-429.

[6] Lin L, Chang LW, Tsai CY, et al.Dose escalation study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of nemonoxacin (TG-873870), a novel potent broad-spectrum nonfluorinated quinolone, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(1):405-410.

[7] Guo B, Wu X, Zhang Y, et al.Safety and clinical pharmacokinetics of nemonoxacin, a novel non-fluorinated quinolone, in healthy Chinese volunteers following single and multiple oral doses. Clin Drug Investig. 2012;32(7):475-486.

[8] Caiyun Zhao，Effects of Nemonoxacin on Thorough ECG  QT/QTc Interval Clinical Therapeutics Volume40，Number 6，2018

義務編纂：李淳