Science：揭示癌細胞在淋巴結中適應和茁壯生長機制

癌症擴散到身體的新部位導致大約90%的癌症死亡。癌細胞能夠通過血管（血源性轉移）或淋巴系統（淋巴結轉移）從原發性部位擴散到身體的其他部位。通過侵入周圍的淋巴管，癌細胞遷移到鄰近的淋巴結並成為定植的腫瘤，從而導致它們侵入其他器官。如果癌細胞在淋巴結中適應和生長，那麼它們很容易到達其他器官，從而導致更糟的患者生存前景。

在一項新的研究中，來自韓國基礎科學研究所（IBS）和韓國高等科學技術研究所（KAIST）的研究人員揭示出一種抑制癌細胞在淋巴結中生長和擴散從而阻止它們侵入身體新部位的機制。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation」。

圖片來自IBS。

淋巴結是微小的結構，含有免疫細胞，因而能夠抵抗癌症等有害物質。盡管存在這種內在的免疫機制，但是癌細胞能夠在淋巴結中適應和生長。這種淋巴結轉移狀態在癌症分期和預後中是至關重要的。這些研究人員猜測遷移的癌細胞必須具有在淋巴結中存活和生長的替代機制，這與在它們開始產生的地方是不同的。

這些研究人員使用了黑色素瘤動物模型和乳腺癌動物模型，這兩種癌症被認為最有可能首先擴散到淋巴結。通過對在淋巴結中生長的癌細胞與在原發性部位生長的癌細胞進行比較，他們發現淋巴結中的轉移性癌細胞促進與脂肪酸分解相關的基因表達，從而在一種稱為脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的過程中產生能量。

與此同時，在原發性部位生長的癌細胞促進參與葡萄糖（作為能量來源）的基因表達，這就是眾所周知的瓦爾堡效應（Warburg effect）。此外，他們還發現，與其他器官不同的是，淋巴結中富含多種脂質。論文第一作者Choong-kun Lee博士說，「這些意想不到的結果讓我充滿信心：在富含脂質的淋巴結微環境中，淋巴結轉移性腫瘤細胞優先使用脂肪酸而不是葡萄糖作為能量來源。」他發現將一種臨床上測試的脂肪酸氧化抑制劑治療攜帶黑色素瘤或乳腺癌的小鼠，幾乎完全抑制了淋巴結轉移。

這些研究人員試圖尋找能夠觸發轉移性腫瘤細胞在代謝上適應使用脂肪酸作為能量來源的細胞內信號。通過廣泛的篩選和分析，他們確定了蛋白YAP（yes-associated protein）是刺激淋巴結中轉移性腫瘤細胞發生脂肪酸氧化的關鍵驅動分子。論文通訊作者Gou Young Koh博士說，「我們很幸運地發現這種不尋常的代謝適應與淋巴結轉移性癌細胞中的YAP活化之間存在關聯性。在黑色素瘤患者的轉移性淋巴結中也發現了YAP活化。」

為了找出淋巴結轉移性腫瘤中YAP活化的主要刺激因子，這些研究人員研究了生物樣本。他們發現幾種膽汁酸物質在淋巴結轉移性黑色素瘤中顯著升高，其中已知這幾種膽汁酸物質僅在肝臟和腸道中檢測到，在那里，它們促進膳食脂肪消化。

Lee博士說，「膽汁酸在轉移性淋巴結中但沒有在正常的健康淋巴結或原發性腫瘤中高度積累，這是非常有趣的。」初步分析表明淋巴結轉移性腫瘤本身可能產生膽汁酸，從而激活YAP並刺激淋巴結轉移性腫瘤的進一步生長。Koh博士說，「這需要進一步的廣泛驗證。血液和淋巴循環中的膽汁酸在癌細胞轉移期間能夠通過某種機制在淋巴結中高度積累。」

癌細胞在體內擴散時比預期中的更為聰明。Koh博士說，「這項研究揭示了它們如何通過將能量來源切換為局部豐富的分子（如脂肪酸和膽汁酸）來適應淋巴結等具有挑戰性的環境，從而侵入其他器官。」靶向FAO和YAP的藥物當前已可獲得或者正在積極開發中。通過這項研究中發現的FAO/YAP與淋巴結轉移之間存在的關聯性，醫生們可能能夠在黑色素瘤患者和乳腺癌患者中抑制隨後發生的癌細胞向遠處部位轉移。Koh博士補充道，「在臨床應用之前，肯定需要在轉移性癌症患者中進行更廣泛的研究。」

原始出處：Choong-kun Lee et al.Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0173.

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