非肥胖型非酒精性脂肪性肝纖維化、肝硬化的發病機制及危險因素

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陳艷珍, 陳成良, 洪宇, 王冠, 焦健

吉林大學中日聯誼醫院

目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已經成為全球慢性肝病的主要原因，是隱源性肝硬化的常見原因。NAFLD常見於與肥胖相關的代謝異常的患者，如2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征等，一旦進展至肝纖維化或肝硬化，患者死亡風險會顯著增加。然而並不是所有的肥胖者都會發展為NAFLD。從臨床角度來看，NAFLD亦可以見於非肥胖群體，並且非肥胖型和肥胖型NAFLD患者都存在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化的風險。

代謝因素

韓國29 994例行全面健康評估的成年人進行回顧性研究，比較了非肥胖人群和肥胖人群中NAFLD與代謝綜合征之間的相關性。結果表明，在非肥胖型人群中，NAFLD與代謝綜合征中某些組分相關性更強，如低HDL-C、高TG等，尤其是女性患者。因此，NAFLD可能是非肥胖人群代謝疾病有意義的預測因素。

脂肪代謝異常

肝臟脂肪酸含量超過肝臟重量的5%或肝臟脂肪變體積超過肝臟體積的5%是脂肪肝的病理基礎。研究表明，非肥胖型NAFLD患者常發生血脂異常，非肥胖個體存在血脂異常被稱為正常體質量血脂異常，在普通人群中，正常體質量血脂異常的患病率為10%~37%。Kim等研究表明，在非肥胖型韓國人群中，TG水平與NAFLD的發生和復原顯著相關，其中氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是強大的免疫原性分子，其不僅引起氧化應激反應，還可以產生抗體（即oxLDL-ab）。另一項研究顯示，在非肥胖型NAFLD患者中，oxLDL-ab/HDL比值與肝細胞氣球樣變和肝纖維化程度相關，並且該比值在區分NAFLD輕重程度方面發揮重要作用。在肝脂肪變患者體內，TG長期在肝臟內堆積後可逐漸引起一系列病理生理變化，最終發生脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等難以逆轉性改變。

胰島素抵抗（IR）

IR是NAFLD發生的重要誘因，目前IR與NAFLD進展相關的理論仍以「二次打擊」學說為基礎，有學者在該理論的基礎上提出了NAFLD進展的「四步模型」。研究顯示，IR導致脂質沉積後所產生的脂毒性物質能夠引起細胞凋亡，導致肝星狀細胞應答性活化並向成纖維細胞分化，進而產生更多的細胞外基質，促進纖維化的發生。

IR已被證實獨立於BMI與NAFLD相關。有研究報導即使沒有代謝風險因素，較高比例的非肥胖型NAFLD患者體內亦存在IR。脂肪組織中的IR可引發脂肪酸過量釋放，進一步導致NAFLD肝臟脂毒性的進展。Gastaldelli等研究顯示，NASH患者有嚴重的脂肪組織IR，而與肥胖程度無關。Feldman等發現，非肥胖型NAFLD是存在IR的，並且有證據表明脂肪組織功能障礙。Korenblat等研究發現，肝臟TG含量是評價組織胰島素敏感性的最佳預測因子，且與BMI無關。這項研究提示，肝臟脂肪變不僅僅是IR與代謝綜合征的結果，而且也是相關NAFLD進展的一個重要原因。

脂肪因子

脂肪因子包括脂聯素、生長素釋放肽、瘦素、內脂素等傳統意義上的激素及與炎症、免疫相關的細胞因子，如TNFα、IL-6、IL-8、IL-10等。脂肪組織可通過釋放脂肪因子引起自身發生炎症變化促進NAFLD的發生及發展。有研究發現脂肪因子是肝脂肪變性和纖維化的標誌物。Stojsavljevic′等研究顯示TNFα、IL-6是促進IR及NAFLD發生、發展的細胞因子。TNFα在NASH患者肝臟中表達水平增加，其通過干擾胰島素信號傳導並促進脂肪變性在NASH的發病機制中扮演重要角色，多因素分析顯示TNFα水平升高與NAFLD和NASH相關纖維化的發展密切相關，是NASH纖維化的唯一獨立預測因子。研究還發現脂聯素是豐富的脂肪細胞衍生的激素，具有良好的抗炎和胰島素增敏特性，低脂聯素血症和IL-8水平升高與NASH密切相關。

NAFLD患者的細胞因子譜改變與肥胖程度有關，然而在非肥胖型和肥胖型NAFLD患者中，細胞因子（如TNFα、IL-1、IL-6）和脂肪因子（如瘦素、脂聯素）水平的改變沒有差異。非肥胖型NAFLD患者的脂肪組織可能更具有促炎潛力。細胞因子分泌與脂肪細胞的位置和大小相關，內臟脂肪細胞往往比皮下脂肪細胞小，但其分泌細胞因子的可能性更大。已有相關文獻記載非肥胖型NAFLD患者存在內臟肥胖症。由此可見，脂肪因子在非肥胖型NAFLD進展過程中發揮重要作用。

內臟脂肪分布

Machado等報導，並不是所有過量體脂都是有害的，但內臟脂肪則是脂肪酸及肝脂肪變性、炎症、纖維化介質等代謝危險因素的主要來源。van der Poorten等研究表明，內臟脂肪不僅與IR、高TG和低HDL相關，還可以通過遊離脂肪酸和炎性細胞因子（如TNFα、IL-6、CRP）浸潤門靜脈，進而引起肝臟脂肪積累及肝損傷，並且內臟脂肪與代謝綜合征所致的肝臟炎症和瘢痕形成直接相關。另一研究發現，正常BMI受試者總體質量稍增加2~10 kg後可發展為脂肪性肝炎，主要是由於內臟脂肪的增加。由此可見，內臟型肥胖是代謝綜合征的基礎，是NASH發生的一個關鍵因素，也是代謝綜合征所致疾病終末期器官炎症的重要原因。Fracanzani等也提出內臟型肥胖是NASH和晚期纖維化的危險因素。因此內臟型肥胖可能是未來干預代謝性疾病最重要的目標。

相比於肥胖型NAFLD，內臟型肥胖在非肥胖型NAFLD發病機制中起更重要的作用。Ha等發現與皮下脂肪和BMI相比，內臟脂肪使非肥胖健康的亞洲人更易患NAFLD。Kim等發現，與全身型肥胖、高果糖、高膽固醇以及遺傳因素相比，非肥胖型NAFLD可能與內臟型肥胖相關性更大。

非肥胖患者內臟脂肪的測量存在難度，不易操作且爭議較多。目前頸圍、腰圍和體脂百分比通常被用作內臟型肥胖的替代指標。Li等調查中發現，頸圍是檢測非肥胖型男性NAFLD患者方便且實用的手段，是上身皮下脂肪的替代測量，也是反映異位脂肪分布的良好指標，其中頸圍與TG的關係支持了其可能是肝臟中脂質積累的良好指標假設。據報導腰圍與內臟型肥胖的相關性低，因為它還包括腹壁皮下脂肪。最近引入的矢狀腹徑測量值可能與內臟型肥胖的相關性更強，尤其是對於非肥胖（BMI＜25 kg/m^2）受試者。Nishioji等發現非肥胖NAFLD組中腰圍的差異比肥胖組更顯著，且與疾病進展密切相關。Omagari等研究發現，日本男性在BMI未增加的條件下，體脂百分比增加與脂肪肝有關，並得出在非肥胖男性中，體脂百分比是NAFLD的獨立危險因素。

性別、年齡及種族差異

多項研究發現，NAFLD男性患病率高於女性，絕經後婦女比絕經前婦女更多見，提示雌激素可能在脂肪肝的病理生理學中起保護性作用。研究發現雌激素的主要成分雌二醇是一種強效的內源性抗氧化劑，能夠抑制肝纖維化，並通過避免培養物中活性氧的產生來減弱氧化還原敏感性轉錄因子的誘導、肝細胞凋亡、肝星狀細胞活化。高齡也是非肥胖型脂肪性肝病的獨立危險因素。Wong等研究證實，在非肥胖人群中，當使用肝纖維化指數及肝纖維化評分方法對NAFLD顯著肝纖維化進行多元回歸評估時發現，年齡增加與NAFLD顯著肝纖維化發生率增加呈正相關。白種人與黑種人相比，NAFLD發生肝纖維化的幾率較低（17.1% vs 27.1%）。與美國本地白人相比，西班牙裔白種人NAFLD晚期肝纖維化發病率低。但當使用肝纖維化指數方法評估NAFLD晚期肝纖維化時，種族/民族與NAFLD晚期肝纖維化的發生無明顯相關性。目前有關黃種人的研究資料較少，尚未發現明顯規律性。

遺傳因素

NAFLD存在遺傳易感性，某些遺傳變異體與IR或其他代謝危險因素無關，考慮到不同族群間易感性的差異，遺傳因素在非肥胖型NAFLD肝纖維化、肝硬化進展中可能具有更重要的作用。

PNPLA3基因

PNPLA3是一種廣受研究的編碼脂肪營養蛋白的基因。PNPLA3變體不僅與肝脂肪變性相關，也與NAFLD進展形式相關，如NASH、肝纖維化和肝癌。研究發現，PNPLA3 I148M基因突變可通過促進TGFβ1表達，激活肝纖維化相關信號通路，如TGFβ/Smad通路，促進肝星狀細胞轉化為成纖維細胞，引起肝內細胞外基質的沉積，最終導致非酒精性脂肪性肝纖維化的發生。Petta等研究也發現，PNPLA3基因rs738409片段上的C-G突變體是NAFLD、顯著肝纖維化和肝細胞癌的危險因素，而且PNPLA3基因 rs738409片段G變體不僅與脂肪變性的嚴重程度相關，而且能夠通過加速脂肪性肝炎進展而間接增加肝纖維化的嚴重程度。

Oniki等對591例受試者進行多變量logistic回歸分析顯示，非肥胖受試者中具有PNPLA3 C/G或G/G基因型患者NAFLD發生風險顯著高於C/C基因型患者，但這種基因型差異在肥胖受試者中卻未發現明顯相關性。一項研究顯示，非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者攜帶更高比例的變異PNPLA3等位基因（78.4% vs 59.8%），並發現PNPLA3多態性仍是調整其他代謝因素後非肥胖型NAFLD的獨立危險因素。與肥胖個體相比，PNPLA3 rs738409可能影響非肥胖個體的NAFLD發病機制，並且可能與生活方式改變一同具有累加聯合作用。目前，PNPLA3多態性導致NAFLD的機制尚不清楚。然而，有數據表明其不是通過IR、肥胖或血脂異常介導的。

TM6SF2基因

TM6SF2位於第19號染色體（19p12）編碼一個由351個氨基酸構成的蛋白。GWAS研究表明TM6SF2 rs58542926 E167K單核苷酸多樣性通過影響肝內富TG脂蛋白及脂質小滴含量而影響肝脂肪代謝，使肝內TG含量升高，增加了NAFLD患者NASH和肝纖維化的發病風險。此外，抑制TM6SF2表達還會減少一些在TG合成中起重要作用的基因（如PNPLA3、ACSS2、DGAT1及 DGAT2）表達，增大肝內脂滴的範圍。

SREBP2基因

SREBP基因編碼SREBP-2轉錄因子，該調節因子參與膽固醇的生物合成、攝取和排泄。最近的一項研究發現，在除外其他代謝風險因素情況下，SREBP-2多態性（rs133291）與非肥胖型NAFLD相關。此外，在非肥胖型NAFLD患者中，SREBP-2與NAFLD的嚴重程度相關，SREBF-2可獨立預測NASH的存在（OR=292)。SREBP-2及其靶基因的肝臟表達增加，SREBP-2激活程度與肝臟膽固醇超載和肝組織學嚴重程度相平行。SREBP-2單核苷酸多態性與NAFLD進展相關，在活組織檢查證實的NAFLD患者中，CT/TT攜帶者顯示出比CC基因型更嚴重的組織學脂肪變性、壞死性炎症、纖維化和肝硬化評分。

其他相關基因

Petta等研究發現位於第19號染色體上編碼IL-28B的基因序列rs12979860 CC純合子可以增加NAFLD患者肝臟炎症和纖維化發生幾率。Adams等發現脂代謝相關膽固醇酯轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）基因多態性與女性脂肪性肝病相關，尤其在非肥胖女性患者人群中，並且CETP多態性增加了脂肪性肝病患病率和肝纖維化及肝硬化風險。Petta等對946例非肥胖型NAFLD患者進行肝組織學評估發現，IFNλ4基因rs368234815片段上TT等位基因與肝臟F3~F4纖維化以及重度（2~3級）小葉壞死性炎症呈負相關，且上述相關性在非肥胖者中通常更為明顯，可能與不攜帶IFNL4突變體的NAFLD患者IFN刺激基因在肝臟表達較低，IFN刺激基因介導的抗炎反應能力下降使肝臟受到損害有關。

總之，肝脂肪變和肝纖維化具有遺傳特徵和顯著的共享基因效應。這些基因的檢測有助於臨床個體化靶向治療，並防止甚至逆轉肝脂肪變性和纖維化進展。但由於非肥胖型NAFLD和肝硬化患者一級親屬晚期肝纖維化定量風險的前瞻性數據有限，因此單從遺傳角度預測家族成員晚期肝纖維化風險尚待進一步研究。

飲食結構及生活習慣

飲食習慣與非肥胖型NAFLD的發展可能有關聯，與此相關的一種動物模型是蛋氨酸和膽鹼缺乏飲食型小鼠模型，此類飲食的小鼠不發展為IR或肥胖，但卻能發展為肝脂肪變性，主要原因是脂肪酸的β-氧化減少，極低密度脂蛋白（VLDL）減少和TG從肝細胞輸出減少，進而引起肝脂肪變。因此蛋氨酸和膽鹼缺乏型飲食可能與非肥胖型非酒精性肝纖維化、肝硬化進展相關。

高果糖攝入可導致肝細胞內脂肪合成增加、代謝減少、VLDL清除率降低和血漿TG含量增加。動物實驗表明，過度食果糖可增加肝臟Glut-5基因表達、TNFα水平、腸源性內毒素血症、內質網應激、肝臟脂質過氧化等，促進肝氧化損傷和脂質過氧化，加速NAFLD向肝纖維化、肝硬化進展。高果糖攝入在非肥胖型NAFLD發生發展中起重要作用，研究發現軟飲料的消耗量與肝脂肪變性顯著相關，而與代謝因素無關。

在非肥胖人群中，高膽固醇飲食也可能患NAFLD。膽固醇可能促進肝細胞和巨噬細胞的凋亡，形成活性氧和脂質過氧化，進一步加重肝脂肪變性，甚至導致脂肪性肝炎及肝纖維化。膽固醇的代謝產物，如氧固醇，作為肝臟X受體α（liver X receptor α, LXRα）的內源性配體，其介導固醇調節元件結合蛋白1c的活化作用，進而使脂肪從頭合成增加，最終導致肝脂肪變性。Enjoji等發現，與肥胖型NAFLD患者相比，LXRα的表達在非肥胖型NAFLD患者中更明顯。一項研究發現，非肥胖型NAFLD患者的膽固醇攝入量顯著高於肥胖NAFLD患者。

吸煙是代謝綜合征的危險因素之一，吸煙指數可能與NAFLD的發展有關。由於一氧化碳和血紅蛋白水平的升高以及紅細胞氧氣運輸障礙造成組織缺氧，從而誘導促紅細胞生成素的產生並促進腸內鐵的吸收，過量的鐵沉積在肝臟，最終導致肝細胞損傷和纖維化。同時煙霧促進炎性細胞因子和肝纖維化相關分子的產生，最終加速肝臟炎症纖維化進展，但在非肥胖人群與肥胖人群中，煙霧加速NAFLD肝纖維化進展特有的發病機制尚需進一步研究。

NAFLD通常與糖尿病、肥胖症、血脂異常和IR相關，但某些不常見症狀仍能引起肝脂肪變性，如低脂蛋白血症、乳糜瀉、囊性纖維化、HCV感染、嚴重手術後體質量減輕、Wilson病和炎症性腸病。某些藥物，如胺碘酮、他莫昔芬、甲氨蝶呤和皮質類固醇與脂肪肝的病因有關。在評估非肥胖型NAFLD進展時，應考慮到上述因素，因為某些不被關注的因素可能會加速NAFLD肝纖維化、肝硬化的進展。

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