超聲輔助溶栓的研究進展和運用價值

國內外各項實驗證明，超聲波不僅本身具有溶栓效果，還可以協助溶栓藥物增加溶栓的效果。微泡超聲造影劑與常規超聲波照射聯合，可以明顯增強超聲波的溶栓效果；微泡超聲造影劑還可以在加工後用於靶向溶栓，配合超聲波照射和溶栓藥物治療，在溶栓治療中具有良好的應用前景。

1.超聲波照射的溶栓作用及其機制

超聲波直接照射的溶栓作用的原理主要包括：微粒子流效應、空化效應、熱效應和微蒸汽效應等。部分學者認為，其直接溶栓作用機制與熱效應的因果關係並不讓人信服。超聲波的空化作用：液體中隨機分布著大量的微氣核，在超聲波的作用下發生不規則振動，當壓力達到一定的水平後產生生長和崩潰的動力學過程。超聲波直接照射引起的空化作用可以導致血栓的溶解。

1974年，外國學者嘗試應用高頻超聲波直接照射血栓患者體表，成功溶解了患者血管內的部分血栓。1998年，國內學者構築了犬冠狀動脈血栓栓塞模型，探究犬冠狀動脈血栓栓塞的血管腔內超聲溶栓法，證實其不僅可行，並且安全性尚可。然而，到目前為止，超聲波直接照射溶解血栓，在應用方面只能通過特殊規格的導管內小型超聲探頭進行血管腔內直接照射消融。操作有創傷並且存在危險，對操作者的操作水平和經驗均要求極高，無法廣泛應用和推廣。

2.超聲波照射輔助溶栓藥物溶栓的作用及其機制

超聲波輔助藥物溶栓的原理：超聲局部空化作用加速和引導藥物向血栓周圍擴散和分配，增強藥物在體內的彌散；超聲波直接照射破壞血栓纖維蛋白基質，引發重構，增強藥物與纖維蛋白之間的特異性結合；超聲波照射破壞血栓內部纖維成分蛋白結構，血栓變形、坍塌，直接有效增加溶栓藥物與血栓的接觸表面積，間接增加藥物和血栓反應的速率。

研究表明，在體表給予頻率為20～120kHz 的高頻超聲波照射的同時應用尿激酶或t-PA 等藥物溶栓，溶栓的療效比單純用藥的效果明顯提高。體外治療性超聲（external therapeutic ultrasound，ETUS）的應用比較廣泛。將特制的高頻超聲探頭置於體表，同時聯合應用一定劑量的尿激酶或t-PA 等溶栓藥物，達到溶解和破壞血栓的目的。經導管血管腔內超聲與常規溶栓藥物聯合的溶栓治療也有報導，其比ETUS定位準確、用藥劑量少；但是對操作者的素質和超聲設施的條件要求高，價格昂貴，目前尚未能得到有效推廣。

3.有關超聲波溶栓參數的選擇

研究表明，脈沖式超聲照射比連續式超聲照射組織損傷小，更有利於避免不良反應的發生。目前，已知國內外對比研究過的頻率範圍為20Hz～1MHz，強度為0.25～10 W/cm²，但是直接溶栓效果最佳和輔助溶栓藥物溶栓的超聲頻率與能量強度尚無國際公認的標準。應用超聲頻率約為20kHz的低頻超聲可以獲得比較安全的輔助溶栓效果，而應用超過150kHz的高頻超聲的動物血栓溶栓實驗發現，可以引起一定比例的血管閉塞的結果。

在一定的低頻超聲波直接照射作用下，0.5W/cm²強度功率的超聲可以達到最好的溶栓效果，並且無明顯的不良反應發生；在能量增加到4 W/cm²後，高強度的超聲可以誘發動脈閉塞，考慮為高強度超聲可以激活血小板，引起纖維蛋白沉積和血小板聚集。

4.超聲微泡造影劑的輔助溶栓作用及其原理

應用超聲微泡造影劑與超聲直接照射聯合溶栓的觀點由來已久。超聲微泡造影劑的輔助溶栓作用機理是空化效應。微泡造影劑聯合體表常規超聲照射溶栓的體外實驗，證實微泡造影劑聯合體表常規超聲照射的溶栓效果優於單純應用體表常規超聲照射。一系列的研究結果表明，常規體表超聲波照射、靜脈注射超聲微泡造影劑與特定溶栓藥物聯合應用，溶栓的有效性和安全性遠超過上述3種方法的單獨應用或上述3種方法中的兩兩應用。

超聲微泡造影劑的微泡直徑、物理穩定性、超聲波的參數均可以影響微泡的空化效應強度，例如以脂質體為原材料的微泡造影劑的微泡直徑較小，空化效應較強，其比以白蛋白為原料的微泡造影劑有更好的溶栓效果。

5.超聲微泡造影劑的靶向溶栓作用

血栓靶向微泡超聲造影劑通過靶向作用使超聲造影劑的微泡和溶栓藥物更多地集中在血栓周圍，引起微泡破裂，起到輔助溶栓的效果。

目前，研究較多的血栓靶向受體是人血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa受體，該受體在血栓表面被激活的血小板上表達極明顯。Unger 等在體外實驗中觀察到，針對人血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體研制的MRX-408微泡造影劑，可以較緊密地黏附於血栓表面。楊鈺楠等的體外試驗研究結果也表明，以MRX-408微泡造影劑為首的超聲微泡造影劑比普通不具備靶向功能的微泡超聲造影劑具有更強的輔助溶栓作用。

6.微泡造影劑靶向破壞的超聲定量研究

超聲造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）可以檢測和監控微泡的存在，但是超聲微泡靶點處直接量化困難。以往的研究表明，在一定的濃度範圍內超聲圖像的強度與造影劑的濃度成正比。微泡可以通過毛細血管，其全身分布類似於與其大小相近的藥物分子通過毛細血管，這為將時間- 強度曲線轉化為類似的藥代動力學濃度- 時間曲線提供了依據。有學者經試驗證明，超聲信號的強度是全身微泡濃度測量的一個很好的指標，可以可能超聲靶向微泡破壞的靶點。

7.目前存在的問題和研究方向

直接超聲照射血管內消融血栓治療是有創操作，有一定程度的熱損傷等不良反應，對操作人員的條件要求很高；超聲照射溶栓治療需要特殊的超聲儀器和探頭，費用昂貴；既可以達到迅速溶栓的效果又不至於損傷人體組織的超聲輻照參數，目前尚缺乏統一標準；微泡的穩定性、靶向性和載藥劑量，有待於提高；超聲輔助溶栓在人體內和在陳舊血栓方面的療效，有待於進一步研究。

來源：鄭超，勇強.超聲輔助溶栓的研究進展和應用價值[J].血管與腔內血管外科雜誌,2017,3(2):666-667.

《血管與腔內血管外科雜誌》

2018.11.06

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