▎藥明康德/報導

今日，新基（Celgene）公司宣布，美國FDA批准高度特異性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib）上市，治療成年骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）患者。同日，艾伯維（AbbVie）公司宣布，FDA批准JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）上市，治療類風濕性關節炎患者。今天的兩項批准標誌著對JAK蛋白激酶家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑正式登場。

Inrebic——近十年來首款骨髓纖維化新藥

FDA今日批准Inrebic治療中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發性或繼發性骨髓纖維化患者。

骨髓纖維化是一種罕見的嚴重骨髓疾病，擾亂人體對血細胞的正常生成過程。患者的骨髓會逐漸被纖維化瘢痕組織取代，從而限制骨髓生成血細胞的能力。血細胞的產生從骨髓轉移到脾臟和肝臟，引起器官腫大。患者還會出現極度疲勞、氣短、肋下疼痛、發熱、盜汗、瘙癢和骨痛等症狀。當骨髓纖維化自行發生時，稱為原發性骨髓纖維化。當紅細胞生成過多（真性紅細胞增多症）或血小板生成過多（原發性血小板增多症）演變為骨髓纖維化時，即發生繼發性骨髓纖維化。目前，只有一種獲批藥物治療骨髓纖維化，它是2011年上市的JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib）。

Inrebic（fedratinib）是一款口服JAK2和FLT3抑制劑，它能夠抑制野生型和突變激活的JAK2蛋白激酶的活性。Inrebic是一種JAK2特異性抑制劑，對JAK2的抑制效果強於JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的異常激活與骨髓纖維化和真性紅細胞增多症相關。在體外和動物試驗中，Inrebic能夠阻斷STAT3/5的磷酸化，改善與疾病相關的症狀。

▲Inrebic的作用機理（圖片來源：Impact Biomedicine官方網站）

這一批准是基於2期試驗JAKARTA2和關鍵性3期試驗JAKARTA的結果。總計608名患者接受了Inrebic的治療，其中459名患有骨髓纖維化，97名患者曾經接受過ruxolitinib的治療。JAKARTA試驗結果表明，在未接受過JAK抑制劑治療的患者中，37%接受Inrebic治療的患者脾臟體積縮小>35%，而且40%的患者骨髓纖維化綜合評分改善超過50%，這兩項指標均顯著優於安慰劑組（分別為1%，和9%）。

而且，JAKARTA2臨床試驗結果表明，在對ruxolitinib產生耐藥性或不耐受的患者中，55%的患者出現脾臟體積縮小，表明Inrebic對這些患者也可以產生療效。

▲Impact Biomedicines創始人兼首席執行官John Hood博士

這款新藥的研發過程可謂一波三折，它的臨床試驗曾經因為嚴重並發症的出現而被FDA叫停。是Impact Biomedicines公司的創始人John Hood博士讓這款藥物「起死回生」，今天FDA的批准標誌著這款藥物成功沖過了研發終點線。藥明康德也很高興能夠為合作夥伴提供研發賦能，推動這款新藥的上市進程（關於Inrebic「起死回生」的研發故事，請閱讀今日推送次條文章）。

Rinvoq——首款獲批JAK1選擇性抑制劑

今日，FDA批准Rinvoq（upadacitinib）上市，治療中度至重度活動性風濕性關節炎（active RA）成年患者。這些患者對氨甲喋呤（MTX）反應不良或者不耐受。這款新藥預計在今年8月底就會在美國上市。Rinvoq的適應症不包括未接受過MTX治療的患者。

類風濕性關節炎影響了全球約2370萬人，是一種自身免疫性疾病。患者的免疫系統錯誤攻擊自身關節，導致炎症的產生和關節內組織變厚，以及骨骼和相關結締組織的損傷。患者的疼痛、疲憊和關節僵硬等症狀對他們的日常生活帶來很大影響，如果不能妥善治療，類風濕性關節炎將導致永久的失能性骨骼和軟骨損傷。

Rinvoq（upadacitinib）是一款每日口服一次的小分子JAK1選擇性抑制劑。除了治療類風濕性關節炎以外，它還在多個炎症性適應症中進行臨床研究，包括銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎和特應性皮炎。

▲Rinvoq分子結構式（圖片來源：jmorris0x0 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]

這一批准是基於SELECT臨床試驗項目的結果。這一3期臨床研究項目包含5個臨床試驗，總計入組患者接近4400名。在所有SELECT 3期臨床試驗中，Rinvoq達到所有主要終點和關鍵性次要終點。主要終點包括：

• SELECT-EARLY試驗：在未接受過MTX治療的患者中，接受Rinvoq治療的患者組在12周後52%達到ACR50（依據美國風濕病學會的標準患者RA症狀改善超過50％），MTX組這一數值為28%。

• SELECT-MONOTHERAPY試驗：在接受MTX治療的患者中，換為接受Rinvoq治療的患者組14周之後68%達到ACR20，持續使用MTX的患者組這一數值為41%。

• SELECT-COMPARE試驗：71%接受Rinvoq+MTX治療的患者達到ACR20，安慰劑+MTX患者組這一數值為36%。

而且，這些試驗結果表明，超過30%的患者在接受Rinvoq治療後能夠進入臨床緩解期（clinical remission）。這時患者即使不使用MTX，也幾乎不會出現疾病活動和症狀。臨床緩解期的持續時間可高達26周。

「雖然目前有多種治療類風濕性關節炎的療法，但是很多患者還無法達到進入臨床緩解期或者維持低疾病活動的目標，」SELECT-COMPARE臨床試驗負責人，德克薩斯大學西南醫學中心的臨床教授Roy M. Fleischmann博士說：「基於FDA的這一批准，Rinvoq可能幫助尚未達到這一目標的類風濕性關節炎患者達到臨床緩解的目標。」

關於JAK信號通路和JAK抑制劑

JAK蛋白激酶家族是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2構成的酪氨酸激酶家族。它們在多種1型和2型細胞因子受體的信號級聯中具有重要的作用。由於JAK介導的細胞因子信號通路在免疫性疾病和腫瘤性疾病中非常重要，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點。

▲不同JAK家族成員介導的生理效果和JAK抑制劑信息（圖片來源：參考資料[4]）

第一代JAK抑制劑包括tofacitinib、baricitinib、ruxolitinib、和oclacitinib。它們對多個JAK家族成員都產生抑制效果。這些抑制劑在治療炎症性疾病和腫瘤性疾病方面已經顯示出良好的療效。然而，由於JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，全面抑制JAK家族也會帶來多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細胞減少症、淋巴細胞減少症、和高脂血症等。

因此，第二代JAK抑制劑的開發旨在提高抑制劑的選擇性，在抑制特定與疾病相關的信號通路同時，維持其它細胞因子功能不受影響。這有可能減少JAK抑制劑的副作用。目前，除了已經獲批的Inrebic和Rinvoq以外，吉利德科學和Galapagos公司聯合開發的JAK1選擇性抑制劑filgotinib預計將在今年遞交新藥申請（NDA），治療類風濕性關節炎。此外，還有多款JAK1、JAK3、和TYK2特異性抑制劑處於臨床開發階段。

我們期待這些JAK特異性抑制劑能夠在改善患者症狀的同時，減少療法的副作用，進一步改善患者的生活。

參考資料：

[1] U.S. FDA Approves INREBIC® (Fedratinib) as First New Treatment in Nearly a Decade for Patients With Myelofibrosis. Retrieved August 16, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190816005292/en/

[2] AbbVie Receives FDA Approval of RINVOQ™ (upadacitinib), an Oral JAK Inhibitor For The Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. Retrieved August 16, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-receives-fda-approval-of-rinvoq-upadacitinib-an-oral-jak-inhibitor-for-the-treatment-of-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis-300903053.html

[3] O’Shea and Gadina, (2019). Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nature Reviews Rheumatology, https://doi.org/10.1038/s41584-018-0155-9

[4] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201

[5] Harrison et al., (2017). Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. The Lancet Haematology. DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30088-1

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