必需營養素可能有助於跨代對抗阿爾茨海默病（科研進展）

一項新的研究中，生物設計研究所的研究人員探索了一種安全而簡單的治療方法，可以治療最具破壞性和最令人困惑的疾病之一：阿爾茨海默病。

主要作者Ramon Velazquez和Salvatore Oddo，以及他們在美國亞利桑那州立大學ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的同事，研究了膽鹼的影響，膽鹼是一種重要的營養物質，可能在對抗失憶障礙中有希望。

這項研究使用飼養的AD小鼠。結果表明，那些攝入高膽鹼的小鼠相比接受正常膽鹼的小鼠，它們的後代在空間記憶方面表現出更多的改善。

值得注意的是，膽鹼補充的有益作用似乎是跨代的，不僅保護在妊娠期和哺乳期接受膽鹼補充的小鼠，而且保護這些小鼠的後代。

雖然第二代並沒有直接接受膽鹼補充，但他們仍然獲得了治療的好處，這可能是由於他們的基因的遺傳修飾。第二代也顯示活性小膠質細胞減少。

探索這種表觀遺傳變化可能會進一步刺激研究的新途徑，並提出治療廣泛的跨代疾病的方法，包括胎兒酒精綜合征和肥胖。

補充大腦

膽鹼至少以兩種方式保護大腦免受阿爾茨海默病的侵襲，這兩種方法都在新的研究中得到了探索。首先，膽鹼能降低同型半胱氨酸的水平，同型半胱氨酸是一種氨基酸，作為一種神經毒素會促進阿爾茨海默病的神經變性和澱粉樣斑塊的形成。

激活的小膠質細胞負責清除大腦中的垃圾（它們可引起炎症並導致神經元死亡）。圖中顯示當給產前小鼠補充膽鹼時，活性小膠質細胞的減少。

眾所周知，同型半胱氨酸會使患阿爾茨海默病的風險增加一倍，並且在阿爾茨海默病患者中發現它的水平升高。膽鹼進行化學轉化，將有害的同型半胱氨酸轉化為有用的甲硫氨酸。

其次，膽鹼補充減少了負責清除大腦垃圾的小膠質細胞的激活。雖然它們的功能對大腦健康至關重要，但被激活的小膠質細胞卻可能失控。小膠質細胞的過度激活會引起大腦炎症，最終導致神經元死亡。膽鹼的補充減少了小膠質細胞的活化，為大腦提供了進一步的保護。

這些發現發表在最新一期的《自然》雜誌《分子精神病學》（Nature journal Molecular Psychiatry）上。ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究人員與鳳凰城轉化基因組研究所（Translational Genomics Research Institute in Phoenix）的合著者一起參加了研究。

Salvatore Oddo是這項新研究的主要作者，他是ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究員和ASU生命科學學院的副教授。

持續的破壞

阿爾茨海默病現在被認為是在臨床症狀出現前幾十年大腦中就開始出現病理改變了。一旦被診斷，這種疾病總是致命的，會關閉一個又一個重要的系統。精神衰退是無情的，患者會經歷一系列症狀：包括困惑、迷失方向、妄想、健忘、攻擊、激動和運動控制的逐漸喪失。

如果不採取任何措施來應對這種疾病，到本世紀中葉，僅在美國就有1350萬人將受到這種疾病的困擾。預計在未來40年阿爾茨海默病的花費將超過20萬億美元。基於對這種複雜疾病的更徹底的理解，開發有效的治療方法是現代醫學和全球醫療基礎設施建設面臨的最嚴峻挑戰之一。

狀態已經改變

對阿爾茨海默病根源的研究有力地表明，各種因素在共同起作用。雖然年齡增長仍然是最大的危險因素，但其他危險因素包括遺傳傾向和生活方式也密切相關。

研究表明，飲食對增加或降低認知能力下降的風險有著重要的作用，而且這種風險可能會影響到幾代人。一個典型的例子被稱為荷蘭冬季饑荒（Dutch Hunger Winter）-一個發生在1944-1945年的嚴重饑荒影響孕婦和他們的後代。

最近的一項研究調查了在荷蘭出生的兒童的成人健康記錄，結果表明，這些兒童的母親所遭受的嚴重的飲食短缺，使其後代的肥胖、高低密度脂蛋白（LDL）膽固醇血症以及精神分裂症的發病率更高。68歲後的死亡率增加了10%。據信，這些不良健康影響是由於未出生兒童的基因沉默造成的。這些健康相關的基因在一生中一直保持沉默，導致不良的健康結果。

更有希望的是，健康的飲食可以預防癌症和阿爾茨海默病等疾病。一項研究顯示，地中海飲食4.5年的患者患阿爾茨海默病的風險降低了54%。另一項研究指出，地中海飲食富含水果、蔬菜、全谷物、豆類和堅果，以及魚類和家禽，可以減少Aβ-澱粉樣蛋白（造成斑塊形成的蛋白質）積累的影響。

膽鹼的作用

膽鹼是一種維生素樣的必需營養素，天然存在於一些食物中，也可作為膳食補充劑。它是新陳代謝許多步驟所需的甲基的來源。所有植物和動物細胞都需要膽鹼來保持其結構完整性。

膽鹼被身體用來產生乙酰膽鹼，乙酰膽鹼是大腦和神經系統功能的重要神經遞質，包括記憶、肌肉控制和情緒。膽鹼在調節基因表達中也起著重要作用。

長期以來，人們認識到膽鹼在早期大腦發育中特別重要。為了胎兒的健康，建議孕婦每天550mg的膽鹼。

主要作者Velazquez說。「研究表明，大約90 %的女性沒有達到人體需求的量。膽鹼缺乏與胎兒發育未能達標有關，如走路和咿呀學語。但是我們的研究顯示，即使你已經達到推薦的水平，小鼠模型中提示補充再多一點能帶來更大的好處。」

的確，當研究中的AD小鼠在飲食中補充膽鹼時，他們的後代在空間記憶方面表現出顯著的改善。隨後的檢查證實了補充膽鹼引起的表觀遺傳學改變。與小膠質細胞活化和大腦炎症相關的基因修飾以及同型半胱氨酸水平的降低，導致了觀察到的空間記憶任務的性能改善。

由於膽鹼誘導的表觀遺傳修飾，這種改善延續到子宮中接受補充膽鹼的小鼠的後代身上。 「我們發現早期補充膽鹼降低了同型半胱氨酸，同時增加了甲硫氨酸，表明高膽鹼水平將同型半胱氨酸轉化為甲硫氨酸，」Velazquez說。「這種轉化是由於甜菜鹼-同型半胱氨酸甲基轉移酶( BMHT )引起的。我們發現，補充膽鹼能增加兩代小鼠的BMHT的量」

這項研究的意義有兩方面，一方面確定了連續幾代營養補充的有益效果，另一方面提出了表觀遺傳學機制來解釋減少小鼠阿爾茨海默病記憶缺陷的原因。

「從來沒有人展示過補充膽鹼的跨代益處，」Velazquez說。「這就是我們工作的亮點所在。」

與許多藥物相比，膽鹼被認為是一種非常安全的替代品，因此是治療阿爾茨海默病的一種有吸引力的候選藥物。作者指出，產生有害副作用需要大約是推薦的膽鹼日劑量的9倍。

未來的工作將探索成熟小鼠而不是胎兒小鼠服用膽鹼對阿爾茨海默病的影響。然而，作者強調，雖然在小鼠身上的結果是有希望的，但在人類身上的一項對照臨床試驗將最終確定膽鹼作為對抗阿爾茨海默病的新武器的有效性。

Source：ASU Alumni

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