▎藥明康德/報導

今日，強生（Johnson & Johnson）集團旗下的楊森（Janssen）公司宣布，FDA批准鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 （SGLT2）抑制劑卡格列淨（canagliflozin，商品名Invokana）在患有糖尿病腎病（DKD）和2型糖尿病（T2D）的成年患者中，用於降低終末期腎病（ESKD），腎功能下降，心血管死亡以及由於心力衰竭而住院的風險。新聞稿指出，卡格列淨是近20年來，在T2D和DKD患者中延緩腎病進展的第一款獲批新治療選擇，也是目前唯一一款獲批在這些患者中既可以治療糖尿病腎病，又能夠降低因心力衰竭住院風險的降糖療法。

糖尿病問題是全球面臨的嚴重健康問題之一。而慢性腎病（CKD）是糖尿病常見的慢性並發症，也是終末期腎病的重要病因。據可能，大約有一半的2型糖尿病患者會出現CKD，導致腎臟衰竭並提高心血管疾病風險。這不僅增加了患者的死亡風險，還帶來沉重的經濟負擔。

卡格列淨是一種SGLT2抑制劑，它通過抑制腎小管中表達的SGLT2的功能，減弱腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中對葡萄糖的排泄，從而幫助控制2型糖尿病患者的血糖水平。SGLT2抑制劑的降糖作用不依賴於胰島素的分泌，因而很少導致患者出現低血糖，具有良好的安全性。

FDA的批准是基於名為CREDENCE的隨機雙盲3期臨床試驗的結果。這是一項專門檢測SGLT2抑制劑對腎功能影響的臨床試驗。總計4401名處於2或3期慢性腎病的2型糖尿病患者接受了治療。

試驗結果表明，在中位隨訪期為2.62年時，卡格列淨組患者復合終點風險（包括血清肌酐翻倍，ESKD和腎死亡或心血管死亡）與對照組相比降低了30%（HR: 0.70；95% CI: 0.59-0.82, P<0.001）。同時卡格列淨組患者的主要心血管不良事件（MACE）風險降低了20%（HR: 0.80, 95% CI: 0.67-0.95, p=0.01）。

「這一批准讓卡格列淨成為目前唯一一款幫助2型糖尿病患者降低DKD風險（包括因為心力衰竭住院）的糖尿病藥物，」Janssen Research & Development心血管和代謝治療領域全球負責人James List博士說：「這一突破性進步解決了嚴重未竟需求，它可能改變上百萬2型糖尿病和糖尿病腎病患者的治療過程。」

SGLT2抑制劑在治療慢性腎病方面的進展

卡格列淨獲批治療糖尿病腎病是SGLT2抑制劑這類降糖藥在降低心血管死亡風險以外的又一突破。目前已經獲得FDA批准的SGLT2抑制劑包括阿斯利康的達格列淨，楊森（Janssen）公司的卡格列淨（canagliflozin，商品名Invokana），禮來/勃林格殷格翰（Lilly/Boehringer Ingelheim）公司的恩格列淨（empagliflozin，商品名Jardiance）和輝瑞/默沙東（Pfizer/MSD）的艾托格列淨（ertugliflozin，商品名Steglatro）。

除了卡格列淨以外，其它SGLT2抑制劑也在緩解糖尿病腎病進展方面表現出顯著的效果。在《柳葉刀》子刊Lancet Diabetes Endocrinol上發表的一篇薈萃分析（meta-analysis）中，作者匯集了三種SGLT2抑制劑恩格列淨、卡格列淨和達格列淨在4項3期臨床試驗中的數據，總計參與患者達到38723名。薈萃分析表明，綜合看來，SGLT2抑制劑不但能夠降低患者的透析、腎臟移植和腎病死亡風險（RR=0.67， 95% CI, 0.52-0.86， p=0.0019）（RR為相對風險），而且不同種SGLT2抑制劑都表現出類似的效果。研究同時發現SGLT2抑制劑還能夠降低多種和腎功能相關的指標，包括急性腎臟損傷（RR=0.75，95% CI, 0.66-0.85, p<0.0001）。

▲SGLT2抑制劑降低不同腎病指標的表現（圖片來源：參考資料[3]）

基於SGLT2抑制劑在治療糖尿病腎病患者時的顯著效果，阿斯利康和禮來/勃林格殷格翰公司已經開展臨床試驗，在慢性腎病患者中檢測各自SGLT2抑制劑的效果，雖然2型糖尿病是導致慢性腎病的首要原因，但是在世界上2億名慢性腎病患者中，仍然有1億左右患者的腎病由非糖尿病原因引起。那麼SGLT2抑制劑能夠在這些患者身上產生類似的療效麼？

▲SGLT2抑制劑對心臟和腎臟的保護作用（圖片來源：參考資料[4]）

雖然SGLT2抑制劑降低腎病進展的機制尚未被完全澄清，但是研究表明，SGLT2抑制劑能夠在腎臟局部降低腎小球濾過率（GFR），從而降低腎小管運輸負荷和氧氣需求，以及白蛋白的過濾水平。通過降低血糖水平，它們還可以降低腎臟增生，炎症和蛋白尿水平。這些作用都有助於保護腎臟功能。日前，美國FDA已經授予阿斯利康公司的達格列淨快速通道資格，用於在慢性腎病患者中延緩腎功能衰竭，並預防心血管和腎死亡。這些患者可能患有或不患有2型糖尿病。

我們期待SGLT2抑制劑在未患有2型糖尿病的慢性腎病患者中也能展現出色的療效，為更多患者造福。

參考資料：

[1] U.S. FDA Approves INVOKANA® (canagliflozin) to Treat Diabetic Kidney Disease (DKD) and Reduce the Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients with Type 2 Diabetes (T2D) and DKD. Retrieved September 30, 2019, from https://www.janssen.com/us-fda-approves-invokana-canagliflozin-treat-diabetic-kidney-disease-dkd-and-reduce-risk

[2] INVOKANA® (canagliflozin) Significantly Reduces the Risk of Renal Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in the Landmark Phase 3 CREDENCE Study. Retrieved April 15, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/invokana-canagliflozin-significantly-reduces-the-risk-of-renal-failure-in-patients-with-type-2-diabetes-and-chronic-kidney-disease-in-the-landmark-phase-3-credence-study-300831777.html

[3] Neuen et al., (2019). SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinology, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30256-6

[4] Vallon and Thomson, (2017). Cardiovascular and renal benefits of SGLT2 inhibition: insights from CANVAS. Nature Reviews Nephrology, doi:10.1038/nrneph.2017.113

[5] Janssen Cardiovascular & Metabolism. Retrieved September 29, 2019, from https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/ab0760c2-56b4-4a22-a6c5-a1fd8b2e0524

[6] FDA grants Fast Track designation for Farxiga in heart failure. Retrieved September 29, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/fda-grants-fast-track-designation-for-farxiga-in-heart-failure.html

[7] FDA grants Fast Track designation for Farxiga in chronic kidney disease. Retrieved September 29, 2019, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/fda-grants-fast-track-designation-for-farxiga-in-chronic-kidney-disease-27082019.html

[8] Zelniker and Braunwald, (2018). Cardiac and Renal Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Diabetes. Journal of the American College of Cardiology. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.040.

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