青醫榜樣 | 5年顆粒無收，卻深耕腎病15年，醫學科研貴在靜心

「我不太喜歡別人認識我，能安靜地幹幹活挺好的。」這是記者聯繫上北京大學第一醫院腎內科呂繼成教授所聽到的第一句話。中華醫學科技獎二等獎、華夏醫學科技獎二等獎、教育部高等學校科技進步獎一等獎、中華醫學會腎臟病學分會2019年「傑出青年研究者」獎……這麼多學術成果究竟出自一位怎樣的研究者？他在科研之路上又有哪些故事？

我不太喜歡別

人認識我，能安

靜地幹幹活挺好的。

深耕IgA腎病15年

IgA腎病是大陸最常見的原發性腎小球腎炎，也是引起青年患者尿毒症最常見的原因之一。由於該病的病因尚未明了，到目前為止，仍缺乏特異性的治療手段。

從2004年獲得北京大學醫學部博士學位算起，如今44歲的呂繼成已經深耕於IgA腎病領域5000多個日日夜夜了。

「在讀博時就研究這個領域，畢業後就更想一門心思地鑽進去，從未想過改變，即便是在最難的頭5年」。

呂繼成所說的「頭5年」是指2004年~2009年，這也是他博士畢業後進入臨床工作後的最初5年。

臨床研究需要積累足夠的患者資料數據，而腎病相比心血管疾病而言，疾病進展自然速度較慢。例如，基礎腎功能方面，慢性腎病3期的患者（腎小球濾過率60ml/min）按照平均每年下降4~5ml/min的速度,進展到尿毒症透析至少需要5~10年以上，而觀察患者也就要花費相應的時間。

在5年時間里，雖然也做著各項研究，但眼見著同事們論文頻發、碩果累累，呂繼成自己卻「顆粒無收」，內心的焦慮和壓力也與日俱增。

導師給他吃了定心丸

「那時，我的導師王海燕教授（被譽為「中國腎臟病之母」）和張宏教授給了我很多精神上的鼓舞和力量。王海燕教授更是反復強調，‘不要以文章論能力’。

有了精神上的支撐，我就一直專注於研究本身，靠著信心，渡過了難關。直到現在，科室里的老師們，例如周福德主任依然對我的研究給予莫大的支持和鼓勵」呂繼成說。

熬過了最艱難的時期，呂繼成及團隊的科研工作漸入佳境。他開發和建立了IgA腎病的生物標本庫，並開展了多項相關的大型前瞻性隊列人群研究。在這些研究的基礎上，又利用IgA腎病發病機制和表型差別特點，探索系統性的IgA腎病治療方案，以改善患者的預後。

我們為什麼做臨床研究？

2017年，呂繼成兩次受邀到新加坡和蘇格蘭參加國際改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）的《KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南》和《KDIGO慢性腎臟病高血壓臨床實踐指南》的修改討論，是12名IgA腎病臨床指南的建議討論專家之一。

在某醫生評價網站上，呂繼成的頁面上留下了很多患者的肺腑之言：

「呂醫生非常敬業，為了多看幾個病人，連飯都顧不上吃」

「呂大夫是真正有學識的好醫生，只要找他看過病，就會被他本人的真才實學和儒雅所吸引」

「我是新月體腎病患者，多虧呂主任當初給我辦理加急入院，通過1年多治療，現在腎病已經基本上穩定下來了」。

一邊是臨床診療，一邊是科研工作，平衡好兩者的關係並不容易。呂繼成認為，對於一個好的臨床醫生，臨床研究能夠提高其對疾病本質的認識。做臨床研究不能脫離臨床需要，應把研究的初心放在滿足患者需求上。

為了腎病患者能妊娠，他發起了一項研究

他曾遇到一位患病10年一心想懷孕的新月體IgA腎病女性患者。許多醫生都不建議其懷孕。呂繼成分析了當時幾家大醫院的類似患者妊娠的住院數據，發現確實有很高的妊娠嚴重並發症風險。

然而，經進一步細致分析後，他又發現，大型三甲醫院的妊娠數據一般可能具有較大的就診偏倚，因為患者常常是合併了並發症才轉診大醫院。而基層醫院成功妊娠的病例並沒有得到記錄。

由此出發，呂繼成基於門診的前瞻性隨訪隊列，連續開展了兩項臨床研究，最終得出結論：1~2期腎臟病患者妊娠風險低，3期以上妊娠的腎衰風險增加5倍多。而那位新月體IgA腎病患者經過治療，腎功能恢復到1期，在39歲時成功懷孕並生產，情況穩定。「臨床醫生不能把所有精力都放在單純看病上，而要多思考，只有這樣，醫學才能進步。」呂繼成說。

碩果累累依舊快步前行

呂繼成常常與年輕醫生或學生分享他的科研之道。他認為，開展臨床研究的首要任務是立題，以解決臨床問題為目的，重視其可靠性與創新性，敢於批判地看待研究與指南，要致力於提供可靠的臨床證據，正如愛因斯坦所言，「一個好的問題勝過無數平庸的研究」。

自2009年開始，呂繼成多次獲得國家自然科學基金面上項目、優秀青年基金以及國家傑出青年基金、國家重點研發計劃等科研基金的資助支持，並開展了一系列創新型問題的研究。

例如，他所在的課題組建立並改良了半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）及抗糖抗體測定方法，提出IgA腎病發病機制的異質性，並對IgA腎病均為「自身免疫性疾病特徵」的傳統學說提出質疑；針對高危IgA腎病患者，在國際上最早報告了激素和RAAS阻斷劑的聯合治療策略療效（2009年），並通過開展國際多中心臨床試驗TESTING研究予以證實；提出了免疫抑制治療聯合血漿置換治療重型新月體IgA腎病的新策略。

此外，還發現了採用比目前指南推薦更低的強化降壓目標（130/ 80mmHg以下），可有更有效的心腎保護作用，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥可能比血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物具有更大程度上腎臟保護和降低患者死亡風險，而他汀降脂藥可以一定程度上減少蛋白尿延緩腎功能的下降速率,並顯著減少23%的心血管並發症，但其療效隨腎功能下降而下降。上述各研究結果也推動了2017年美國高血壓臨床實踐指南降壓目標的修訂以及2019年KDIGO國際腎小球腎炎共識的更新。

「我的學生都哭過，但他們都不曾後悔過。」

「有了基金課題，意味著科研工作者要背負著更多的責任。同時，我們也需要培養更多的人」。目前，呂繼成作為研究生導師負責5名學生的帶教工作。他坦言，學生們幾乎都因為高壓、繁重、瑣碎的科研工作而哭泣過，但沒有一個學生選擇退出。

「我有個帶教5年的學生，有段時間做數據分析要做到夜里兩三點，連續數日後終於做完了。學生發信息給我，‘老師，原來完成一項艱難的工作讓人如此輕鬆和興奮。’」呂繼成希望自己的學生都能如這位同學一樣，吃得苦中苦，且不後悔在科研工作中的付出。

文/本報記者夏海波

編輯製作/夏海波