器官移植術後HCV感染診療規范（2019版）

HCV是單股正鏈RNA病毒，其核衣殼外包繞有脂質的囊膜，囊膜上有刺突，直徑36～62 nm。HCV目前共被分為6種基因型和超過80種基因亞型，大陸以1b及2a亞型為主。人類是HCV的唯一自然宿主。

1 流行病學

據世界衛生組織統計，2015年全球有7100萬人感染HCV，占全球人口的1%，並且全球每年預計 新髮HCV感染者175萬。HCV感染是終末期肝病和原發性肝癌（肝癌）的重要危險因素。在歐美國家，約50%的肝移植患者術前存在HCV感染。據報導，2006年中國血清HCV抗體（抗-HCV）的陽性率為0.43%。腎移植受者感染HCV的途徑大多是血液透析，其他途徑包括輸血、性傳播、母嬰傳播及濫用針頭等。

在直接抗病毒藥物（DAA）問世之前，HCV相關肝移植患者的再感染率極高，肝移植術後第1年HCV再感染率為50%，術後5年可達100%，20%～30%HCV再感染的肝移植受者5年內進展為肝硬化，肝硬化後1年的肝功能失代償率為40%。與非移植受者的HCV感染相比，由於免疫抑制劑的應用，移植受者從HCV感染到發生肝炎、肝硬化及肝衰竭的進程明顯加快。腎移植術後HCV感染的臨床表現與肝移植術後HCV感染基本類似。盡管HCV感染對腎移植預後的影響尚存爭議，但多數學者認同，HCV感染可使肝移植或腎移植受者的長期存活率下降。

實體器官移植（SOT）受者是HCV的易感人群。肝移植術後HCV再感染的臨床表現較輕，幾乎都會遷延為移植後慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，部分受者可進展為肝癌。腎移植術後HCV感染除造成上述肝臟病變以外，還與蛋白尿、移植腎腎小球腎炎、移植後糖尿病、排斥反應等密切相關。

2 SOT術後HCV感染的診斷

SOT術後HCV感染的診斷依賴實驗室檢查，主要檢測項目包括抗-HCV和HCV RNA。

2.1 抗-HCV

抗-HCV是HCV感染人體後出現的特異性抗體，是HCV感染的標誌，但不是中和性抗體，它對HCV感染沒有保護作用。抗-HCV IgG陽性表示機體已有HCV感染，抗-HCV IgM陽性表示HCV急性感染。需要注意的是，由於免疫抑制劑的應用，抗-HCV可出現假陰性，因此抗-HCV陰性不能完全排除HCV感染。

2.2 HCV RNA

HCV RNA的檢測是目前公認的診斷是否存在HCV感染的金標準。應用PCR法檢測血清中的HCV RNA可直接進行病原學診斷，而且連續HCV RNA監測可作為抗HCV治療效果和預後的評價指標。有學者採用HCV核心抗原檢測替代HCV RNA檢測進行HCV感染的診斷，其優點在於操作簡單且價格低廉，而且兩種檢測方法用於肝、腎移植的受者均存在很好的相關性。但是由於HCV核心抗原檢測的靈敏度較低，不建議將其用於抗HCV治療的效果監測。需要強調的是，血清HCV RNA水平與肝臟組織學狀態沒有明顯的相關性，因此肝活組織檢查仍是判斷肝臟病理改變嚴重程度的唯一標準。

2.3 HCV基因型

多採用PCR依賴的基因分型方法進行全序列測定，測定HCV基因型對選擇抗HCV的治療方案有指導意義。

3 SOT術後HCV感染的預防和治療

3.1 SOT術後HCV感染的預防

首先要在術前嚴格篩查供者HCV血清學狀況，防止HCV通過供體器官傳播。既往有HCV感染病史的肝、腎移植受者在決定器官移植後應立即開始抗HCV治療，力求獲得持續病毒學應答（SVR）或至少在移植時血清HCV RNA陰轉。

3.2 SOT術後HCV感染的既往治療

目前尚無針對HCV的疫苗。在抗HCV治療方面，以往聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯合利巴韋林方案一直被當作丙型肝炎的標準治療，但由於其SVR率低且不良反應發生率高，而且效果受宿主IL-28B基因型的影響，在有效性和安全性方面均不夠理想。此外，IFN還可誘發對類固醇治療有抵抗作用的排斥反應，因此改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）指南不推薦將其用於腎移植術後抗HCV治療，僅推薦用於移植前抗HCV治療。

3.3 SOT術後HCV感染的DAA治療

以索非布韋（SOF）+雷迪帕韋（LDV）合劑為代表的DAA用於治療肝移植術後HCV再感染的有效性和安全性已經得到證實，其在治療腎移植術後慢性HCV感染的SVR率也超過90%。相對傳統基於IFN的抗HCV治療方案，DAA具有抗病毒效果強、復發率低、不良反應少且症狀輕微、療程短以及應用方便和患者依從性好等優勢。現在大陸已有多種DAA上市，且隨著SOF+維帕他韋（丙通沙）的上市，大陸丙型肝炎治療已進入泛基因時代。DAA直接抗HCV的作用機制在於其能夠直接抑制HCV生命周期的調節蛋白——非結構蛋白（NS），各種NS分別發揮蛋白酶、解旋酶、轉錄因子及RNA依賴的RNA聚合酶等功能。根據治療靶點的不同，DAA可分為3類。

3.3.1 NS3/4A蛋白酶抑制劑

NS3/4A蛋白酶負責催化HCV基因組表達的蛋白多聚體的切割過程，抑制NS3/4A蛋白酶，使HCV所表達的蛋白不能被切割成功能片段而發揮作用，從而抑制HCV的復制。由於單獨應用該類藥物者短時間內就會出現HCV的耐藥突變，因此需要與IFN和利巴韋林三聯用藥。而且NS3/4A蛋白酶抑制劑僅適用於基因型1型的HCV。NS3/4A蛋白酶抑制劑的代表藥物有：西米普韋（SMV）、波西普韋（BOV）、特拉普韋（TLV）和paritaprevir等。

雖然NS3/4A蛋白酶抑制劑開創了抗HCV治療的DAA時代，但是三聯用藥方案確實給患者帶來了諸多不便，並加重了患者經濟負擔，造成依從性較差。美國食品與藥品監督管理局（FDA）已經批准的SOF（400 mg）+SMV（150 mg）的聯合用藥方案可能會對這一狀況有所改善。

3.3.2 NS5A蛋白抑制劑

NS5A蛋白不具有酶活性，是HCV復制和重組的必需蛋白，負責調控各個HCV 蛋白之間的相互作用以及 HCV 蛋白與宿主細胞內質網的相互作用，對於HCV RNA的復制、病毒顆粒包裝及分泌出胞的過程都有至關重要的調控作用。NS5A蛋白抑制劑的代表藥物有：LDV、達卡他韋（daclatasvir）、奧比沙韋（ombitasvir）和samatasvir等。

在已知的DAA中，NS5A蛋白抑制劑的抗病毒效應最強，小劑量給藥數小時後HCV RNA水平即可出現顯著下降。而且NS5A蛋白抑制劑對基因型1、2、3型的HCV均有顯著抑製作用。但由於NS5A蛋白抑制劑的耐藥屏障不高，需要與其他DAA聯用，以避免患者過早發生耐藥。目前FDA已經批准SOF（400 mg）+LDV（90 mg）合劑（商品名HarvoniTM）的全口服療法用於治療基因1型HCV感染，並取得了不錯的效果。

3.3.3 NS5B核苷酸聚合酶抑制劑

NS5B蛋白即RNA依賴的RNA聚合酶，負責催化HCV RNA鏈的合成，形成新的HCV。NS5B核苷酸聚合酶抑制劑通過直接抑制RNA聚合酶活性干擾HCV復制過程，達到清除病毒的目的。NS5B核苷酸聚合酶抑制劑的優勢在於，在各個基因型的HCV中，RNA聚合酶的序列高度保守，因此NS5B核苷酸聚合酶抑制劑適用於所有基因型的HCV感染，屬於廣譜抗HCV藥物。同時，此類DAA的耐藥基因屏障較高。SOF是目前NS5B聚合酶抑制劑的唯一藥物。

需要注意的是，SOF 80%經尿液排泄，且血液透析可以清除超過53%的SOF代謝物，因此對重度腎功能不全患者［估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml·min^-1·1.73 m^-2］及需要血液透析的終末期腎病患者需要調整SOF劑量。腎移植患者於DAA治療前應評估DAA方案與免疫抑制劑等藥物相互作用風險，建議eGFR≥30 ml·min^-1·1.73 m^-2者使用。

在藥物耐藥性方面，由於HCV的RNA聚合酶不具備錯配校正功能，所以HCV RNA鏈在延伸過程中鹼基錯配的發生率較高，使得HCV基因組易發生突變。多數突變為無意義突變，但在抗病毒藥物的篩選下，極少數突變可以導致HCV對DAA產生耐藥，如發生在HCV NS3/4A蛋白酶編碼區的R155K和D168A突變會使針對NS3/4A蛋白酶DAA失效；發生在HCV NS5B核苷酸聚合酶編碼區的S282T突變會使針對NS5B核苷酸聚合酶DAA失效。

建議推薦採用泛基因型DAA方案治療所有HCV RNA陽性患者。但應注意，泛基因型方案對於有些基因型（如基因3b型）特別是伴有肝硬化者，療效仍不夠理想；對於失代償期肝硬化者不宜應用含有蛋白酶抑制劑的方案；對於終末期腎病者，應慎用含有SOF的方案。

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引證本文：中華醫學會器官移植學分會. 器官移植術後HCV感染診療規範（2019版）[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(10): 2173-2175.

本文編輯：王亞南

公眾號編輯：邢翔宇