HCV感染致冷球蛋白血症1例｜病例分享

病例介紹

1. 症狀及病史

患者，58歲，有高血壓病史，慢性丙肝病毒（HCV）感染未經治療，高血壓繼發終末期腎病，血液透析3年。後接受了腎臟移植，供體來自HCV陽性捐贈者。手術本身並不複雜，患者移植後也不需要透析。

但腎移植後約3個月，患者的肌酐水平上升到了新的高度。患者自述在過去一個月里虛弱無力、雙膝輕微疼痛，並出現皮疹（圖1）。

圖1 患者在腎移植後出現皮疹（來源：Medscape）

患者否認有呼吸短促、胸痛、排尿困難、尿頻、尿痛、血尿、腰背部疼痛、下肢腫脹或神志不清，並自述有堅持服藥，服用藥物包括賴諾普利、氨氯地平、氫氯噻嗪、他克莫司、潑尼松和嗎替麥考酚酯。無藥物過敏史。否認飲酒、吸煙或吸毒。

2. 體格檢查

經檢查，患者的生命體征在正常範圍內。體格檢查顯示患者腹部正常；其雙膝可以自由活動，沒有骨擦音或關節腔積液。下肢檢查發現雙下肢散在紅斑、丘疹和色素沉著。其他部位無顯著異常。

3. 實驗室檢測

實驗室檢查結果在以下幾個方面值得注意：

➤ 肌酐水平：2.1 mg/dL（移植後基線水平為1.36 mg/dL）；

➤ 血清尿素氮水平：22 mg/dL（參考範圍[下同]：7-20 mg/dL）；

➤ 總蛋白水平：7 g/dL（6-8.3 g/dL）；

➤ 白蛋白水平：3.2 g/dL（3.4-5 g/dL）；

尿沉渣鏡檢顯示紅細胞>100/高倍視野；尿蛋白 1+。

次日，患者的他克莫司谷濃度超過有效治療範圍，為11 ng/mL（5-10 ng/mL）。後調整了他克莫司的劑量。1周後隨訪顯示，患者的肌酐水平上升到2.8 mg/dL，他克莫司濃度為9 ng/mL。此外，患者的AST和ALT水平也有升高，分別為68 U/L和66 U/L。

1周後再次隨訪，發現患者的肌酐水平進一步上升至3.1 mg/dL。實驗室檢測結果如下：

➤ BK病毒：陰性；

➤ 克莫司谷濃度：9 ng/mL；

➤ HCV RNA水平：35,591,559 拷貝/mL；

➤ HCV 基因型：1a；

➤ 補體C4水平：6 mg/dL（15-57 mg/dL）；

➤ 補體C3水平：86 mg/dL（82-193 mg/dL）；

➤ 抗核抗體（ANA）：陽性；

➤ 抗dsDNA抗體：陰性；

➤ 紅細胞沉降率（ESR）：47 mm/h（0-30 mm/h）；

➤ C-反應蛋白水平：27 mg/dL（＜0.5 mg/dL）；

➤ 類風濕因子（RF）：63 IU/mL（＜14 IU/mL）；

➤ 抗RNP抗體：＜10 U（＜10 U）；

➤ 抗組蛋白抗體：陰性；

➤ 抗Sm抗體：陰性；

移植腎活檢結果見圖2、3。

圖2 蘇木精-伊紅染色（來源：Medscape）

圖3 電鏡顯示內皮下、系膜下和管腔內高密度沉積物（來源：Medscape）

最終診斷：冷球蛋白血症。

HCV感染的肝外表現

除了肝臟以外，HCV感染可累及多個系統的器官或組織。HCV感染的常見肝外病變表現包括：混合型冷球蛋白血症、乾燥綜合征、2型糖尿病、遲發性皮膚卟啉症、甲狀腺功能減退、淋巴細胞增生性疾病和心血管疾病等。

慢性HCV感染在肝腎移植受者中非常普遍，由於同時發生免疫抑制，這些患者的肝外病變發生率增加。

HCV相關性冷球蛋白血症

慢性丙型肝炎患者中發現的冷球蛋白以Ⅱ型或Ⅲ型為主（均可稱為混合型冷球蛋白血症），這種形式的冷球蛋白質的主要組分是單克隆或多克隆的IgM類風濕因子，和直接針對HCV抗原的多克隆IgG。盡管有高達50%的慢性HCV患者可檢測到冷球蛋白，但只有5%-10%的患者表現出與小血管或中等血管血管炎一致的臨床症狀。

混合型冷球蛋白血症的典型臨床特點是虛弱、關節痛和皮膚隆起性紫癜三聯征，紫癜尤以下肢常見。當出現上述症狀時，應進行冷沉淀比容、類風濕因子和尿液分析。

由於免疫復合物沉積損傷腎小球，混合型冷球蛋白血症可導致患者移植術後迅速進展為腎衰竭。HCV感染還進一步增加了移植受者罹患糖尿病的風險，也可能導致患者腎功能不全。

典型的HCV相關冷球蛋白性腎病表現為鏡下血尿和輕度蛋白尿，無明顯腎功能障礙。大約30%的HCV相關混合冷球蛋白血症患者出現一定程度的腎功能障礙，少部分患者出現暴發性腎功能衰竭。混合型冷球蛋白血症合併腎功能不全患者的總體死亡率很高。因此，早期的診斷和治療十分重要。

冷球蛋白相關性腎小球腎炎可通過腎組織活檢來確診，其病理特徵可見表1。

表1 冷球蛋白相關性腎小球腎炎患者的病理學特徵（來源：參考文獻2）

（點擊圖片查看大圖）

該病人臨床表現為虛弱、關節痛和皮疹，加上轉氨酶升高和尿液分析提示腎炎，高度懷疑為HCV相關混合型冷球蛋白血症。急性腎損傷的鑒別診斷很廣泛，但主要考慮的是移植後排斥反應、他克莫司毒性、狼瘡性腎炎。

而對他克莫司適當調整劑量後，患者的肌酐水平仍繼續升高。進一步的實驗室調查發現補體C4水平低，類風濕因子陽性，狼瘡相關抗體陰性。在患者的血清中也檢測到了冷球蛋白。最後經腎活檢確診。

治療

可應用pegIFN聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合併輕症冷球蛋白血症患者。當患者出現進展性血管炎和器官損害時，治療重點應放在控制血管炎上。可應用類固醇激素、血漿置換、環磷酰胺、利妥昔單抗，以抑制冷球蛋白的產生。血管炎控制穩定後可考慮再應用pegIFN聯合利巴韋林抗HCV。

參考文獻：

[1] F. Gerald Wade, Elie Ghoulam, Thomas Fay, et. al. A 58-Year-Old Man With a Rash and Elevated Creatinine Levels – Medscape – Oct 02, 2019.

[2] 呂亞男, 李曉梅, 梁少姍, et al. 冷球蛋白血症相關腎小球腎炎患者的臨床病理特徵及預後分析[J]. 腎臟病與透析腎移植雜誌, 2018, v.27；No.155(03):7-13.

[3] 王福生,等.希夫肝臟病學（第11版）[M].北京大學醫學出版社.2015.