大陸已批准上市的直接抗病毒藥物及其治療HCV相關肝硬化的效果及安全性

遊國瓊1, 王麗1, 段萌1, 朱鵬2

1 成都市公共衛生臨床醫療中心

2 遂寧市第一人民醫院

目前應用於臨床的DAAs主要分為以下3類：

（1）NS5B聚合酶抑制劑，包括Sofosbuvir(SOF)、Dasabuvir(DAS)；

（2）NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，包括Asunaprevir(ASV)、Grzoprevir(GZR)、Paritaprevir(PTV)、Simeprevir(SIM)、Telaprevir(TVR)、Boceprevir(BOC)、Danoprevir(DNVr)；

（3）NS5A復制復合物蛋白抑制劑，包括Daclatasvir(DCV)、Elbasvir(EBR)、Ledipasvir(LDV)、Ombitasvir(OBT)、Velpatasvir(VEL)

（為便於描述且與相關文獻資料保持一致，後文涉及上述藥物名稱均使用藥物通用名的縮寫形式表述）

隨著國際中心研究的開展及基於中國患者的大規模臨床試驗數據支持，中國食品藥品監督管理局（CFDA）也逐步批准了部分DAAs在國內上市。到目前為止CFDA批准的DAAs包括：

鹽酸達拉他韋片（百立澤）、阿舒瑞韋膠囊（速維普）、艾爾巴韋格拉瑞韋片（擇必達）、索磷布韋片（索華迪）、奧比帕利片（維建樂）、達賽布韋片（易奇瑞）、丹諾瑞韋片（戈諾衛）（表1）。

此外，強生公司生產的西美瑞韋膠囊（主要有效成分為NS3/4A蛋白酶抑制劑SIM）雖然於2017年8月被CFDA批准在國內上市，但在2018年5月被註銷了批號。

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值得一提的是，最近批准的由默沙東公司生產的新型EBR/GZR復方制劑（Zepatier），大量的臨床研究顯示其用於GT-1/4的慢性HCV感染者時具有良好的臨床療效及安全性。2017年亞太肝病學會會議上報導的基於亞太人群（共納入了780例HCV感染者，中國大陸人群占18.7%，肝硬化患者占12.4%）的多中心臨床研究顯示，Zepatier±RBV治療後患者的12周持續病毒學應答（SVR）率可達969%，聯合RBV組的SVR12率為100%（無RBV組為96.9%），藥物治療的不良反應也處於正常範圍，顯示了Zepatier用於亞洲人群（包含中國人）的良好療效。此外，尤為重要的是，雖然Zepatier尚未上市定價，但其治療費用可能較其他DAAs（如SOF的費用約為8.4萬元/12周）更為便宜，有助於降低患者的經濟負擔，具有巨大的臨床應用價值。

此外，作為中國原研藥的丹諾瑞韋（戈諾衛）也於近期獲批上市，在兩項基於中國患者的臨床研究（聯合PEG-IFN+RBV）中顯示出對GT-1型HCV感染者良好的臨床療效，非肝硬化的大陸患者（GT-1）SVR12率為96%（MAKALU研究，亞太肝病學會會議報導）。

DAAs用於代償期肝硬化患者

在DAAs出現之前，對於HCV RNA陽性的代償期肝硬化患者（Child-Pugh A級），常規採用PEG-IFN聯合RBV治療，該方法臨床應答率較低（＜20%），且各類嚴重不良反應發病率高，常導致治療中斷。

目前，最新的歐洲肝病學會指南推薦，對於HCV相關代償期肝硬化患者的DAAs治療，應當參考普通慢性HCV感染者的治療方案實施（證據等級A1）。無論既往是否接受抗HCV治療（既往PEG-IFNα+RBV或SOF治療），均可使用DAAs治療。同時在治療中應當注意藥物之間的相互作用，了解肝腎功能情況並適當調整藥物劑量，12周時檢測SVR情況以評估治療效果。

在DAAs應用於存在肝硬化的HCV感染者治療方面已積累了大量證據資料，重要的包括POSITRON（SOF）、FISSION（SOF）、AI447026（DCV+ASV）、VALENCE（SOF）、COSMOS（SIM+SOF）等研究中均納入了存在代償期肝硬化的HCV感染者，結果顯示DAAs治療肝硬化患者的SVR12率及SVR24率與無肝硬化患者相似，療效均顯著優於PEG-IFN+RBV方案。安全性方面和患者總體耐受度較好，最常見的不良反應（≥20%）為乏力和頭痛，且主要見於接受SOF+RBV治療的患者。此外，基於目前的研究證據而言，兩類DAAs聯合的治療效果要優於三類DAAs聯合使用，且更能降低治療花費。

DAAs應用於臨床的時間相對較短，藥物的應用方法及遠期療效仍值得進一步深入評估，在DAAs用於代償期肝硬化患者的研究方面也有一些新的進展。一方面，DAAs治療可以顯著改善代償期肝硬化患者的肝功能情況，降低失代償的發生率。

Preda等基於羅馬尼亞大樣本患者隊列的研究對OBT/PTV/Ritonavir+DAS+RBV的臨床療效進行了探討，研究共納入HCV（GT-1b）相關代償期肝硬化患者2070例。結果顯示，患者的SVR12率為96.6%，在治療後12周隨訪時僅有40例（1.9%）患者發生肝功能失代償，發生肝硬化失代償的因素主要是PLT＜105/ml（P=0.03），TBil增高（P＜0.001），INR延長（P=0.02）及Alb＜3.5 g/dl（P=0.03）。

Foster等完成的臨床Ⅱ期隨機研究（C-ISLE）對EBR/GZR+SOF用於代償期肝硬化患者（HCV GT-3）（n=100）的療效進行了探討，結果顯示，初治患者SVR12率為96%，既往PEG-IFN/RBV治療患者的SVR12率為94%，治療期間有5例患者出現了嚴重不良反應（肺炎、胸痛、阿片類藥物過量），但截至治療後12周沒有患者發生肝功能失代償。

此外，Jacobson等基於6項臨床研究的集成分析顯示，使用EBR/GRZ（50 mg/100 mg）治療代償期肝硬化患者具有較好的療效及安全性，分析納入了402例HCV相關代償期肝硬化患者（GT-1/4/6），結果顯示，既往接受（未接受）抗HCV治療患者的SVR12率為88.9%（97.8%），GT-1a患者發生病毒學失敗的比例高於GT-1b及GT-4，在治療後24周時，雖然有8例患者發生嚴重不良反應，但沒有發生肝功能失代償。另一方面，HCV陽性的代償期肝硬化患者接受DAAs治療並獲得SVR後，可以獲得肝組織學改善及遠期HCC發病率的降低。

如Ravaioli等開展的研究中，納入了139例處於代償期的HCV相關肝硬化患者，結果顯示，使用DAAs治療（以SOF、DCV及SIM治療為主，＞70%）後可以顯著降低肝硬度值（從18.6 kPa降至13.8 kPa，P＜0.001），且隨訪15個月的情況顯示，DAAs治療後降低肝硬度值的同時也可顯著降低HCC的發生率。

Calvaruso等完成的最新研究中納入了2249例HCV相關肝硬化患者（90.5%為Child-Pugh A級），均接受了DAAs治療，Child-Pugh A級患者SVR12的總體比例為95.2%，14個月的隨訪中78例（3.5%）患者發生了HCC，獲得SVR12的Child-Pugh A級患者發生HCC比例顯著低於未獲得SVR的患者（2.1% vs 6.6%，P＜0.001）。而且即使患者最終發生了HCC，獲得SVR的患者HCC病灶為單個（78% vs 50%，P=0.009）和HCC瘤體直徑＜3 cm（58% vs 28%，P=0.07）的比例均更高。研究結果提示，DAAs治療（尤其是達到SVR）能夠顯著改善肝硬化患者預後並減少HCC發生。

上述研究結果均顯示了DAAs治療應用於代償期肝硬化患者具有良好的療效及安全性，經DAAs治療獲得SVR的患者不僅肝組織學情況可獲得改善，失代償及HCC發生率也可顯著下降。

DAAs用於失代償期肝硬化及等待LT患者

對於各類原因導致的失代償期肝硬化患者，LT仍是最重要也最有效的治療方法，但是由於供體的極度匱乏，大量的失代償期肝硬化患者並不能及時進行LT，因此臨床預後通常較差。既往無DAAs的時期，失代償期肝硬化屬於PEG-IFNα治療HCV的絕對禁忌證，因此導致大量的HCV陽性失代償期肝硬化患者喪失了接受LT的機會。隨著DAAs廣泛應用於臨床，針對接受LT前的失代償期（Child-Pugh B/C級）肝硬化患者，使用DAAs清除HCV主要能夠達到兩方面的目的，一是在LT前維持或改善肝功能，提高患者對LT手術的耐受度；二是降低LT後HCV復發及移植器官功能紊亂的發生概率。歐洲肝病學會最新的失代償期肝硬化患者診療指南也認為，對失代償期肝硬化患者使用DAAs抗HCV治療有助於改善肝功能及門靜脈高壓（證據等級Ⅱ-2，1）。此外，既往高HCV復制水平的嚴重失代償期肝硬化患者通常作為LT禁忌而無法列入移植隊列，通過DAAs治療後可能將這類患者重新納入LT隊列，從而提高LT成功率並改善臨床預後。需要強調的是，NS3/4A蛋白酶抑制劑不能用於失代償期（Child-Pugh B/C級）肝硬化或既往發生過肝功能失代償的患者，主要原因是肝功能失代償可顯著增高這類藥物的血藥濃度，導致可能的藥物毒性反應（推薦等級A1）。

相關的最新研究數據方面，如Lionetti等的前瞻性研究納入了87例等待LT的失代償期肝硬化患者（來自15個肝移植中心），DAAs治療方案為SOF/DCV（24周），其中52例同時聯合RBV治療。結果顯示，79例（90.8%）失代償期肝硬化患者獲得SVR12，SOF/DCV+RBV的SVR12率為98.1%，顯著高於SOF/DCV治療患者（80%）。在肝功能改善情況方面，隨訪至12周時，29例患者Child-Pugh評分得到改善，32例患者MELD評分得到改善。

Manns等開展的多中心（34個中心）Ⅱ期臨床研究納入了333例HCV感染者（包括GT-1 296例和GT-4 37例），分為未接受LT的肝病患者組（Child-Pugh B/C級）及LT術後組（無論是否存在肝硬化），患者按照隨機分組接受12周或24周的SOF/LDV+RBV（600～1200 mg）治療，其中未接受LT的失代償期肝硬化患者（n=81）的SVR情況為，Child-Pugh B級的SVR12級為87%（95%可信區間：70%～96%），Child-Pugh C級的SVR12級為85%（95%可信區間：66%～96%）。肝功能改善方面，58例（78%）失代償期肝硬化患者MELD評分得到改善。

Charlton等完成的一項重要研究（SOLAR-1）中，納入了108例失代償期肝硬化患者（Child-Pugh B級，59例；Child-Pugh C級，49例）及67例LT術後發生失代償期肝硬化的患者（Child-Pugh B級，52例；Child-Pugh C級，9例；纖維淤膽性肝炎，6例），均接受了SOF/LDV±RBV（12周或24周）治療方案。結果顯示，未接受LT的Child-Pugh B/C級肝病患者SVR12級為86%～89%， LT術後的Child-Pugh B/C級患者的SVR12級分別為85%～88%及60%～75%，均顯著低於F0~F3期及Child-Pugh A級患者的SVR12級（96%～98%）。在治療後12周或24周時，無論是否接受LT，獲得SVR的Child-Pugh B/C級患者MELD評分及Child-Pugh評分均得到顯著改善。上述研究結果均顯示了DAAs（非NS3/4A蛋白酶抑制劑類）用於失代償期肝硬化患者的良好療效及安全性，而且失代償期肝硬化患者在接受DAAs治療後，還可獲得肝功能的改善（包括Child-Pugh評分、MELD評分等降低）及延長等待LT的時間。而DAAs治療引起的不良反應均較輕微，絕大部分能夠耐受，但是仍有部分患者即使接受DAAs治療也並不能阻斷肝硬化失代償的進展，在此方面還需要更深入的研究來探討DAAs治療肝硬化嚴重失代償患者的意義。

引證本文：遊國瓊, 王麗, 段萌, 等. 直接抗病毒藥物治療HCV相關肝硬化的效果及安全性[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(1): 187-190.