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翻譯：倒影無痕
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肢體遠端無力的診斷和鑒別診斷有哪些？如何根據腿部前部和後部受累程度進一步縮小範圍？相關的基因檢測又有哪些？最新一期Neurology雜誌（1月29日）臨床推理病例給我們展示了很好的遠端肌病診斷流程，一起學習一下吧。
病史和體格檢查
患者為40歲白人女性，因「進行性小腿和手部無力15年」就診。起初，其腿部無力呈不對稱性；難以腳尖站立並隨後出現雙足下垂。多年後，患者難以從坐姿站起並出現爬樓梯困難；隨後雙膝屈曲呈跪姿。患者為髮型師，但因手部無力（使用剪刀困難）於2年前停止工作。發病以來，上述症狀進展隱匿，無症狀波動。
患者的既往病史無殊，無藥物服用史。進一步病史詢問顯示視覺、吞咽、構音、疼痛、僵硬、感覺及腸/膀胱功能無明顯異常。患者否認呼吸困難、肌痛、運動不耐受或肌紅蛋白尿。童年發育正常。父母非近親結婚，無明顯神經或肌肉疾病家族史。
體格檢查顯示身材矮小及身體瘦弱；無痛苦面容，呼吸頻率正常；精神狀態正常；顱神經檢查正常；言語清晰，抬腭對稱。
運動系統檢查顯示腿部遠端肌容積減少，包括小腿和脛骨前肌；手臂和腿部肌張力正常；未見肌束震顫；敲擊未見肌強直；頸部屈肌肌力4/5級；四肢肌力見表1：① 未見不成比例的大腳趾無力，雙腿不能完成單腿抬高；② 除右側髕骨和跟腱反射外，反射均為3+。感覺均為正常；協調性正常；步態檢查顯示跨閾步態。
思考：
1. 定位診斷如何？
2. 此時建議進行何種檢測？
定位診斷和輔助檢查
該患者似乎具有長期潛在的進行性純運動綜合征，主要包括上肢遠端肌肉和腿部近端和遠端肌肉。純運動症狀的存在有利於定位於運動神經元、運動神經、肌肉或神經肌肉接頭。這種無力似乎並不是嚴格意義上的神經根性病變，並且無明顯上運動神經元的體征。
從前角開始，需考慮的是肌萎縮側索硬化症（ALS）。經典的ALS不太可能，因為無明顯上運動神經元病變的表現。ALS的進行性肌萎縮變異也不太可能，因為臨床過程非常長且沒有延髓受累、痙攣和肌束震顫[1]。應考慮長期緩慢進展性運動神經元疾病，如成人發病的脊髓性肌萎縮症（SMA）。SMA通常表現為對稱的近端無力為主，但患者的肌無力伴反射保留/活躍與SMA不一致。但是，應該記住SMA以遠端無力為主[2]。
運動神經病如多灶性運動神經病（MMN）常常表現為遠端為主的無力，並且可能在數年內緩慢發展。腿部起病的MMN很罕見[3]。其次，MMN的無力通常符合單神經分布，但該患者非如此。以運動為主的慢性炎症性脫髓鞘神經病有可能，但患者通常會有感覺受累，而且常見深腱反射消失[1]。
神經肌肉接頭疾病，如重症肌無力，通常累及臉部和延髓肌，近端無力明顯於遠端無力，無肌肉萎縮，有一定程度的症狀波動[1]。
此外，幾種肌病可表現為遠端無力，如肌強直性營養不良、面肩肱型肌營養不良症（FSHD）和遺傳性遠端肌病。手臂遠端無力與小腿近端無力的組合需考慮散發性包涵體肌病（sIBM），但該病在50歲以下非常罕見，並且通常可見手指屈肌無力[4]。
患者進行了相關檢查。頸椎、胸椎和腰骶椎MRI平掃正常；常規生化包括肌酸激酶（CK）為正常；包括GM1抗體、紅細胞沉降率、C反應蛋白、抗核抗體和促甲狀腺激素在內檢查為正常；電生理檢查顯示右臂和右腿常規神經傳導正常；肌電圖顯示1+纖顫電位、低波幅、短潛伏期、多相運動單位電位伴右臂和腿部早期募集；無肌強直放電。
思考：
1. EMG結果對定位有何指導意義？
2. 還要進行哪些檢測？
進一步檢查
EMG結果與肌病一致並且有效地排除了神經病變。雖然在神經源性過程中可見纖顫電位，但需注意的是由於節段性壞死和肌纖維分裂可導致肌病去神經支配，進而引起肌纖維從近端分離。
患者的診斷與肌病最為一致，從小腿前部遠端無力開始，導致早期足下垂，然後逐漸進展，累及下肢近端和上肢遠端。強直性肌營養不良1型是成人中最常見的遠端無力為主的遺傳性肌病，但由於多種原因，該患者不太可能。首先，患有這種肌病的患者具有特殊面容，並且臨床檢查和EMG會顯示肌無力，但患者未見上述表現。當指長屈肌和伸膝受累時需考慮sIBM，但該病通常見於老年患者。FSHD可以從腿部遠端開始並且為非對稱性，但通常累及肩胛骨和近端手臂肌肉，大約90％的病例累及臉部[5]。
患者同意進行左側股外側肌肌肉活檢和基因檢測（圖1）。心電圖和超聲心動圖為正常。遠端肌病譜基因測試為陰性。
圖1 患者的組織病理學特徵。肌肉活檢光鏡（A和B）和電鏡（C和D）圖片。A：H＆E染色顯示纖維大小改變、肌內膜（白色箭頭）和脂肪組織（綠色箭頭）增加，但炎症很少。黑色箭頭顯示的是鑲邊空泡。B：具有p62和TDP-43陽性包含物的鑲邊空泡（黑色箭頭）。C：10-15nm的核內顆粒狀和絲狀內含物（白色箭頭）。D：含有管狀內含物的鑲邊空泡（紅色箭頭）。未見蛋白質聚集體、SDH / COX染色比例失調和破碎紅纖維，並且主要組織相容性復合物沒有廣泛表達。
思考：
1. 結合臨床表現和活檢結果，診斷是？
2. 活檢結果顯示鑲邊空泡有何重要意義？
討論
遠端肌病主要是遺傳性肌病，導致手臂和小腿遠端無力和萎縮[4,5]。散發病例可能無家族史。有些基因與導致肢體肌營養不良的基因共同等位[5]。遠端肌病也包括許多肌原纖維肌病。肌原纖維肌病通常具有全身症狀，包括心臟和呼吸受累[5,6]。
大多數遠端肌病從腿部開始並且主要累及前部或後部，且有很大一部分是重疊的。由於人口基因突變問題，一些肌病具有地區特異性。CK通常對診斷沒有幫助，通常為正常或僅略微升高，但Miyoshi （dysferlinopathy）例外，該病通常具有非常高的CK。MRI可以用於縮小基於受累肌肉的鑒別診斷[4,6]。如果懷疑特定的遺傳因素，應在肌肉活檢前進行基因檢測。在選擇要測試的基因時，應仔細考慮家族史、種族、發病年齡和發病部位。如果遺傳鑒別診斷非常廣泛，則首先需要進行肌肉活檢。
該患者在症狀出現時年齡較小，從遠端開始，小腿肌無力前部>後部。遺傳性遠端肌病更可能產生這種模式，包括遺傳性包涵體肌病（hIBM），Laing肌病（MYH7突變）和一些肌原纖維肌病。Laing肌病（MYH7突變）通常表現為拇長伸肌和踝關節背屈的不成比例無力，通常會產生一種「大腳趾懸掛」的特徵。但該患者MYH7檢測正常，排除Laing肌病。
鑲邊空泡也可見於sIBM，但非特異性且具有廣泛的鑒別診斷，包括hIBM、肌原纖維肌病、Udd肌病、Welander肌病、眼咽肌營養不良和一些肢帶型肌營養不良[4]。肌原纖維肌病典型的細胞質蛋白聚集在該患者中未觀察到。對於該患者，鑲邊空泡、p62 / TDP-43免疫陽性包涵體和電子顯微鏡下觀察到的核內包涵體的組合均與sIBM一致，但炎症程度低和未見主要組織相容性復合物廣泛表達與sIBM預期的不一致。總之，遠端前部為主的發作、患者年齡和活檢考慮更符合hIBM[8]。但sIBM不能被排除，年輕發病且活檢時炎症很少的罕見病例也有報導。
hIBM可以與sIBM區分開來，因為後者：① 通常見於年齡較大者；② 更常見的症狀為吞咽困難；③ 常常涉及股四頭肌；④ 不對稱更常見；⑤ CK更可能升高；⑥ 並且在活檢查中有更多的炎症/免疫相關變化[4,5,7]。
研究顯示hIBM有幾種類型[8]。Nonaka肌病（GNE突變）常見於青年患者，常累及遠小腿遠端前部，常為對稱性，很少累及股四頭肌[5]。CK通常正常。Desminopathy肌病表型差不對，但其也是一種肌原纖維肌病，具有特徵性的活檢結果，包括細胞質結蛋白（desmin）聚集（未見於該患者）。在該患者中，基因檢測3種已知會導致hIBM的基因（desmin、GNE和VCP）均為陰性。新的hIBM突變經常被發現並且基因治療在不久將來得到發展[8-10]。臨床醫生應該了解最相關的基因檢測以助準確診斷（圖2）。
圖2 遺傳性遠端肌病的臨床診斷流程。強直性肌營養不良1型（圖中未顯示）是成人肌病的最常見原因，表現為遠端無力起病，應在所有病例中予以考慮。除了Miyoshi、anoctamin 5（ANO5）肌病、nebulin（NEB）和telethonin之外，大多數肌病都是常染色體顯性遺傳或散發性。結蛋白（Desmin）和αβ crystallin (CRYAB)肌原纖維肌病可以是顯性或隱性遺傳。除Miyoshi和ANO5肌病外，大多數遠端肌病肌酸激酶（CK）正常或輕至中度升高。ALS =肌萎縮側索硬化症; DYSF = dysferlin; FILC = Filamin C; hIBM =遺傳性包涵體肌病; LGMD =肢帶型肌營養不良; MYOT = myotilin; OPDMD =眼咽部肌營養不良症; ZASP = Markesbery-Griggs肌病。
參考文獻：
[1] Preston DC, Shapiro BE. Electromyography and Neuromuscular Disorders: Clinical-Electrophysiologic Correlations. Boston: Butterworth-Heinemann; 1998.
[2] Tizzano EF, Finkel RS. Spinal muscular atrophy: a changing phenotype beyond the clinical trials. Neuromuscul Disord 2017;27:883–889.
[3] Amato AA, Russell JA. Neuromuscular Disorders. New York: McGraw-Hill Medical; 2008.
[4] Dimachkie MM, Barohn RJ. Distal myopathies. Neurol Clin 2014;32:817–842.
[5] Pestronk A Distal myopathies. In: Washington Neuromuscular Homepage. Available at: neuromuscular.wustl.edu/musdist/distal.html. Accessed March 22, 2018.
[6] Palmio J, Udd B. Myofibrillar and distal myopathies. Rev Neurol 2016;172: 587–593.
[7] Kazamel M, Sorenson EJ, Milone M. Clinical and electrophysiological findings in hereditary inclusion body myopathy compared with sporadic inclusion body myositis. J Clin Neuromuscul Dis 2016;17:190–196.
[8] Broccolini A, Mirabella M. Hereditary inclusion-body myopathies. Biochim Biophys Acta 2015;1852:644–650.
[9] Wang H, Wu S. Novel valosin containing protein mutation in a Swiss family with hereditary inclusion body myopathy and dementia. Neuromuscul Disord 2015;25: 273.
[10] Britson KA, Yang SY, Lloyd TE. New developments in the genetics of inclusion body myositis. Curr Rheumatol Rep 2018;20:26.
醫脈通編譯自：David Fam, Raphael Schneider, Julia Keith and Lorne Zinman. Clinical Reasoning: A 40-year-old woman presenting with distal leg weakness. Neurology January 29, 2019 92:242-247.