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導讀
2018年10月，一大批國際肝病/感染病學專家齊聚陶爾米納，參加了隱匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）研討會。會議的目的是回顧關於OBI的現有知識，確定需要進一步研究的問題，並最終更新先前在2008年達成的共識聲明。研討會的最終共識也於2019年8月發表在了Journal of Hepatology雜誌。
本文將主要論述本共識中，關於OBI的臨床意義及診治要點部分。
OBI 的臨床意義
OBI患者可以通過輸血、肝移植或分娩方式進行傳播，使受者感染HBV，並在接受癌症化療或其他免疫抑制治療的患者中重新激活HBV的復制。
一個仍被廣泛討論的話題是：在其他因素（如HCV、酒精、非酒精性脂肪性肝炎）引起的慢性肝病患者中，OBI是否可能加速其肝硬化和肝細胞癌（HCC）的進展？針對這一問題，現有研究結論仍互相矛盾。
OBI保留了「顯性」HBV感染的幾種致癌機制，包括原癌蛋白的產生和病毒DNA整合宿主基因組的傾向。OBI在HCC發展中的作用需要進一步的分子流行病學和腫瘤發病機制的研究。
HBV再激活風險
OBI患者HBV再激活的定義包括：（1）對於先前血清中未檢測到HBsAg和HBV DNA的OBI患者，HBsAg 變為陽性（血清學反向轉化）和/或血清HBV DNA的增加至少比檢測下限高1 log10 IU/ml；（2）HBV DNA可檢出人群中，血清HBV DNA水平升高＞1 log10 IU/ml。
當接受癌症化療或其他免疫抑制療法時，患有OBI的患者可能發生HBV復制的重新激活。在接受有效免疫抑制治療的OBI患者中，HBV再激活發生率高達40%。接受含抗CD-20和清髓方案的造血幹細胞移植患者的HBV再激活風險較高（>10%）。
HBV再激活風險在接受丙型肝炎直接抗病毒治療的OBI患者中非常低。
要點
關注OBI的臨床意義：
（1）HBV傳播，通過輸血或肝移植使受者罹患典型的乙型肝炎；
（2）HBV的重新激活（如在接受了有效的免疫抑制治療患者當中）會導致乙型肝炎的進展。
診斷
▲ OBI的診斷是基於在HBsAg陰性個體血液或肝臟中檢測到HBV DNA。
▲ 檢測肝內HBV DNA是金標準。
▲ 檢測血液中的HBV DNA是常用方法。
▲ 血液中抗-HBc的檢測常作為替代標誌物。
OBI 的診斷基於HBV DNA和HBsAg檢測方法的靈敏度。目前多數商用HBsAg檢測方法的檢測下限是0.05 IU/ml。最近的研究發現，使用這些檢測方法檢測出的陰性樣本中，有1%-48%者在更靈敏的HBsAg檢測方法（檢測下限為0.005 IU/ml）中呈陽性。除了靈敏度外，商業HBsAg測定在檢測S-escape突變的能力上也存在差異。所有HBsAg檢測應強制使用針對HBsAg多個表位的抗-HBs探針，以確保檢測到HBV S變異體。
目前多數商用HBV DNA檢測方法的檢測下限是10-20 IU/ml。診斷OBI的理想方法是檢測肝臟中具有復制能力的HBV DNA。然而，目前還沒有在肝臟中檢測HBV DNA的標準化方案。推薦的方法包括使用巢式PCR、實時定量PCR或微滴式數字PCR。
血液中抗-HBc的檢測可作為識別血液/器官供者、即將接受免疫抑制治療者以及流行病學研究中OBI的替代標誌物。血液中HBV DNA的檢測可能受到限制或延遲，在某一個時間點血液中檢測不到HBV DNA並不排除OBI。事實上，HBsAg陰性、抗-HBc陽性、血液中檢測不到HBV DNA者也報告過HBV的再激活。
抗病毒治療
▲ 目前，對於OBI 患者不推薦抗病毒治療。
HBV功能性治愈的一個標準是HBsAg的清除，這可能意味著患者從「顯性」HBV感染轉變為OBI；但一個關鍵的區別是，HBV功能性治愈也要求血液中持續監測不到HBV DNA。雖然少量的HBV DNA可以在肝臟中持續存在，但其復制會受到抑制。
從理論上，OBI治療藥物的研發可以從以下途徑入手：（1）靶向cccDNA策略；（2）恢復HBV特異性T細胞反應的策略。（戳這里，查看所有HBV靶向和免疫治療策略）
為了做到治愈OBI的目標，還需要進行更多的研究；鑒於在預防病毒的再激活、傳播和潛在肝病並發症方面的臨床益處，進一步的研究顯然是有必要的。
醫脈通編譯自：Giovanni R, Stephen L, Teresa P, et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection [J]. Journal of Hepatology. 2019. 71(2): 397–408. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.034
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