盤點癌症治療發展史上里程碑式的人物

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谷 君 說

世界癌症日是國際抗癌聯盟於2000年發起，旨在加強國際各組織之間的合作，促進癌症研究、預防及治療等領域不斷取得新進展，並在全球同步開展腫瘤防治的科普宣傳，提高癌症早期診斷水平，造福全人類。

盤點癌症治療發展史上里程碑式的人物

文/towersimper

每年的2月4日是世界癌症日（World Cancer Day）。在2019年，「世界癌症日」的活動主題為「關愛患者，共同抗癌（I am and I will）」。

世界癌症日是國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control）於2000年發起，旨在加強國際各組織之間的合作，促進癌症研究、預防及治療等領域不斷取得新進展，並在全球同步開展腫瘤防治的科普宣傳，提高癌症早期診斷水平，造福全人類。

全球癌症發病率持續升高，主要原因有以下兩方面：一、全球老齡化趨勢及人口的增長；二、與致癌性相關的行為活動增加。世界衛生組織報告顯示，2008年全世界約有1270萬癌症新增患者，760萬死於癌症，尤其在發展中國家，癌症新增例數達56%。據推測到2020年前，全球癌症發病率將增加50%，即每年將新增1500萬癌症患者。

不僅如此，癌症的死亡人數也在全球迅猛上升，2030年這個數字可能會增至1320萬。乳腺癌是女性患者中最常見的腫瘤，而肺癌是男性患者中最常見腫瘤。

陳列平—免疫檢查點阻斷療法

2017年6月，美國耶魯大學癌症中心免疫學部聯合主任陳列平（Lieping Chen）教授因在PD1/PD-L1腫瘤免疫學領域的突破性發現榮獲華倫-阿爾珀特獎（Warren Alpert Foundation Prize）。他的主要成就在於在全世界首次闡明PD-1/PD-L1通路在腫瘤微環境免疫逃逸中的作用並且開創性地利用抗體阻斷這種通路來治療癌症的方法。也因此，他成為了遺傳學家簡悅威和藥學家屠呦呦之後的第三名獲得華倫-阿爾珀特獎的華人科學家。

陳列平教授

陳列平教授從90年代初至今，一直致力於免疫細胞共刺激、共抑制機理及腫瘤免疫治療和免疫疾病治療的相關研究。1999年12月，他首先發表了PD-L1的基因及蛋白序列，不過在當時他以B7H1稱呼PD-L1蛋白。2002年，他指出大多數腫瘤細胞通過表達PD-L1做到免疫逃逸，並且獨自建立了靶向PD-1/PD-L1通路的癌症免疫療法。2006年，他和SuzanneTopalian等人在美國約翰霍普金斯大學醫院主管了全球首個利用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的癌症治療臨床試驗，與此同時，他開發出以PD-L1 作為生物標誌物，通過免疫組化染色方法檢測它的表達水平的癌症診斷方法。2012年，約翰霍普金斯大學醫院和耶魯大學等研究機構發表了這個臨床試驗的結果。

陳竺和陳賽娟伉儷—攻克急性早幼粒細胞白血病

作為中國遺傳學（細胞遺傳學和分子遺傳學）專家，中國工程院院士、發展中國家科學院（TWAS，原稱第三世界科學院）院士，陳賽娟現任上海交通大學醫學基因組學國家重點實驗室主任、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血研所執行所長。她與丈夫、前衛生部部長陳竺院士師出同門，是業界令人羨慕的院士伉儷，共同在白血病領域作出了很大貢獻，被稱為「中國最美麗女院士」。

陳竺和陳賽娟夫婦在自己的實驗室

陳賽娟在國內建立了完整的細胞和分子遺傳學技術體系，闡明了大陸白血病核型變化的基本類型和分布格局，為白血病的診斷、分型、治療和預後提供了重要的依據。針對白血病中最為兇險的急性早幼粒細胞白血病（APL），她帶領研究團隊開創出全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（砒霜）的兩藥協同靶向治療方案，針對不同靶點雙重誘導癌變細胞的分化和凋亡程序，達到清除白血病細胞的效果，由此APL成為首個可基本治愈的急性髓系白血病。

2016年12月5日，上海交通大學附屬瑞金醫院上海血液學研究所的陳竺教授榮獲美國血液學會（ASH）頒發的歐尼斯特-博特勒獎（Ernest Beutler Lecture and Prize）。陳竺團隊應用全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷對APL進行聯合靶向治療，使得這一疾病的五年無病生存率躍升至90%以上，達到基本「治愈」標準。陳竺團隊從分子機制上揭示了ATRA和含砷化合物是如何分別作用於APL致病分子PML/RARα，將白血病細胞誘導分化和凋亡，從而達到疾病治療的目的。這是一項真正的結合臨床醫學與基礎生物學的研究，是東方傳統醫學和西方醫學結合的典範，開啟了在惡性血液疾病中轉化治療的重要篇章。

William Halsted—根治性乳房切除手術

20世紀60年代，一種通行的乳腺癌治療方法是根治性乳房切除手術（radical mastectomy）。這一治療方法是由美國約翰霍普金斯大學的William Halsted醫生在上世紀之初開創的。1894年，Halsted首次報導了根治性乳房切除手術。這種切除手術要把女性患者的乳房，連同周圍的淋巴結、以及患側的胸大肌、胸小肌一並切除。Halsted認為乳腺癌應當盡早發現，然後進行根治性切除手術，這是因為他認為一旦發現這種癌症，就應當盡可能徹底地將它清除掉。

William Halsted

Halsted開創的根治性乳房切除手術在美國醫學界被廣泛採用（而在歐洲卻並不那麼受歡迎）。1968年，美國將近70%的乳腺癌患者都接受這種切除手術。美國乳腺癌的死亡率也一直保持穩定不變。

CAR-T細胞治療教父Carl June

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也有望用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。

Carl H June博士

圖片來自賓夕法尼亞大學

在CAR-T細胞治療領域，美國科學院院士、賓夕法尼亞大學終身教授Carl June是教父級人物，尤其在臨床應用層面創造了很多個世界第一，包括第一個CAR-T細胞臨床治療病例及其商業化，和第一個被批准使用CRISPR基因編輯技術用於臨床治療試驗。

2011年，June團隊在世界上首次利用CAR-T細胞療法奇跡般地救治了一個患有晚期白血病的小女孩（名叫Emily Whitehead）。Emily原本因急性白血病復發而生命垂危。但是經過Carl June團隊治療，至今為止，她已恢復健康生活了7年。此項先例轟動世界，也開創了CAR-T細胞治療的熱潮。

Carl June教授和賓夕法尼亞大學醫學院多年前將這款產品授權給諾華公司，並在2017年8月30日成為全球首款受到美國食品藥品管理員（FDA）批准上市的CAR-T細胞治療產品。

Carl June教授主管的實驗室不斷開發出非常多的新技術和新療法，目前針對前列腺癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、間皮瘤、胰腺癌和神經膠質瘤等多種實體瘤的細胞免疫治療都已經或即將進入關鍵臨床試驗階段。

Steve Rosenberg—TCR-T細胞療法

1986年，瑞士巴塞爾免疫研究所的Michael Steinmetz博士首次將一個T細胞的TCR基因轉移到另一個T細胞中，從而賦予第二個T細胞相同的抗原特異性。這是當今TCR-T細胞療法的鼻祖。

二十世紀末，來自美國國家癌症研究所的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率領的一個研究團隊證實將特定TCR導入到T細胞，可賦予它們新的抗原特異性。2004年，Rosenberg博士的團隊啟動了TCR-T細胞療法的第一個臨床試驗：在接受這種治療的15名黑色素瘤患者中，兩人體內的腫瘤達到完全緩解。這些患者自身的T細胞經提取後在體外發生增殖，並且讓這些細胞表達了MART-1抗原特異性的TCR（T細胞受體）。

Steve Rosenberg博士

圖片來自Rhoda Baer/Wikimedia Commons

Catherine Wu和Ugur Sahin—個人化腫瘤疫苗

個人化腫瘤疫苗和用於預防傳染病的疫苗在原理上是相似的：由來自外來入侵者（這里指的是癌細胞）的獨特組分與促進免疫反應的試劑組成，接著將腫瘤疫苗遞送到患者體內，從而觸發患者能夠產生識別癌細胞的免疫細胞並攻擊這些癌細胞。

但是對腫瘤疫苗而言，它需要針對每名患者進行量身定制，而且是在癌症已出現之後才將它注射到患者體內，因而其目的並不是預防癌症發生。

在構建個人化腫瘤疫苗的過程中，科學家們首先需要對每名患者中的蛋白編碼基因進行測序，隨後篩選出最可能產生免疫反應的蛋白突變體，並且利用它們作為開發疫苗的基礎。

Catherine Wu博士

2017年7月，由美國達納-法伯癌症研究所研究員Catherine Wu主管的一個研究團隊治療了6名黑色素瘤患者。對每名患者而言，該團隊制定出含有20種腫瘤細胞特異性蛋白片段的疫苗。這些患者之前已接受外科手術摘除腫瘤，但是具有較高的癌症復發風險。

兩年後，有4名患者沒有出現癌症復發。盡管在剩下的兩名患者中確實發生腫瘤生長，但是當隨後利用一種阻斷蛋白PD-1/PD-L1通路的藥物加以治療時，這兩人都做到了病情完全緩解。

與此同時，由德國美因茨大學的Ugur Sahin教授主管的另一個研究團隊利用個人化腫瘤疫苗治療了13名黑色素瘤患者，這些疫苗含有編碼高達10種蛋白突變體的RNA。

在疫苗接種時腫瘤尺寸較小的8名患者在一年多之後沒有發現腫瘤。剩下的5名患者在接受疫苗接種時已發生腫瘤擴散。在這5人當中，有2人發生腫瘤縮小，但是其中的1人隨後出現腫瘤復發。另外還有1人接受PD-1抑制劑治療後，腫瘤完全消失。

Ugur Sahin教授

這兩項小型臨床試驗表明，針對個人的一系列特定癌症突變定制的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的腫瘤。

劉新垣院士—癌症靶向基因-病毒治療策略奠基人

溶瘤病毒（Oncolytic virus）是優先感染並殺死腫瘤細胞的一類病毒。初期，部分腫瘤細胞被溶瘤病毒特異性感染和破壞。隨後，溶瘤病毒在腫瘤細胞進行復制和增殖，釋放出新的感染性病毒顆粒，這樣就可感染和破壞其他的腫瘤細胞。

溶瘤病毒通過直接溶解腫瘤細胞或者刺激宿主產生抗腫瘤免疫反應來發揮溶瘤的功效。相比於其他的腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑、避免耐藥性和成本低等優點。

目前已有多種病毒包括腺病毒（Ad），呼腸孤病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒（HSV）、新城疫病毒和牛痘病毒等在臨床上作為溶瘤病毒進行使用。自然界中的僅少數病毒可以自然的發生溶瘤（如呼腸孤病毒、塞內卡病毒以及M1溶瘤病毒），大多數病毒需要進行基因改造後才能做到對腫瘤細胞的靶向感染和治療的作用。

2014年，中國中山大學顏光美教授的團隊在海南島首次發現了一種稱為M1的天然病毒能特異性殺死癌細胞而不傷害正常細胞，因而是一種新型的天然溶瘤病毒。2015年，世界首個溶瘤病毒產品T-vec正式獲批上市標誌著溶瘤病毒技術已經成熟。

劉新垣院士

2001年，劉新垣院士創建了癌症靶向基因-病毒治療（cancer targeting gene-virotherapy, CTGVT）策略及其雙基因CTGVT-DG策略，並對它們進行產業化研發。他最初是通過基因工程手段將腺病毒改造成具有腫瘤靶向性的溶瘤腺病毒，隨後擴展到其他類型的病毒。

基於CTGVT策略開發出來的產品有ZD55和ZD55-Gene等。ZD55是通過移除腺病毒的E1B（55KD）而構建出來的，特異性地靶向p53缺失的腫瘤。在ZD55上添加一個抗癌基因，就形成ZD55-Gene。添加不同的抗癌基因就會產生不同的ZD55-Gene產品，比如ZD55-IL-24。

鑒於兩個抗癌基因可能具有協同作用，使用兩個抗癌基因可產生更大的抗癌效果。可以將兩個抗癌基因同時添加到ZD55等病毒載體上，比如ZD55-Trail-L-Smac，也可僅將一個抗癌基因添加到一種病毒載體，將另一個抗癌基因添加到另一種病毒載體上，在實際使用時，將這兩種病毒載體混合在一起即可，比如將ZD55-TＲAIL和ZD55-Smac混合在一起。

此外，劉新垣院士將CTGVT-DG策略與奈米技術結合在一起，比如在攜帶抗癌基因的溶瘤腺病毒OncoAd-gene上，先包裹Ca2HPO4，再包裹兩層脂質體，這樣僅需靜脈注射而無需瘤內注射就可產生較好的腫瘤治療效果。

另外，還可CTGVT-DG策略與溶瘤痘苗病毒（OncoPox）結合在一起，可構建出OncoPox-GM-CSF-IL-24等產品。鑒於OncoPox僅在細胞質中復制而不會整入染色體中以及可靜脈注射的優點，所開發出的產品十分安全，也可進行靜脈注射。

2011年1月，生物技術巨頭安進公司（Amgen）花了10億美元購買了基於CTGVT-DG策略開發出來的OncoHSV-GM-CSF溶瘤病毒產品，其中這種溶瘤病毒是由HSV經過基因改造而來的，攜帶著GM-CSF基因。2011年9月，基於CTGVT 策略開發出來的OncoPox-GM-CSF溶瘤病毒產品可靜脈注射，III期臨床試驗表明它具有較高的抗癌效果。

其實，在癌症治療發展史中，有很多科學家提出不錯的策略來治療癌症。以上列舉的幾名科學家僅是其中的一小部分。他們都在各自的研究生涯中開發出不同的癌症治療策略。

其中的一些策略已成功地進入臨床試驗，並且最終被批准上市，比如迄今為止已有6款阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑產品被批准用於治療某些癌症，又比如迄今為止，Kite制藥公司開發的CAR-T細胞免疫療法Yescarta和諾華公司開發的CAR-T細胞免疫療法Kymriah被批准用於治療某些血癌。

當然，也有一些策略停留在I期或II期臨床試驗階段，參與臨床試驗的患者人數仍然偏少，仍需通過招募更多的患者人數來開展III期臨床試驗。在未來，隨著科學家們從病理學、分子生物學、基因、蛋白和組學等不同角度深入探究癌症產生機制，人們最終有朝一日將能夠治愈各種類型的癌症。

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