▎藥明康德/報導

日前，吉利德科學（Gilead Sciences）公司發布了該公司2018年第四季度的財報。在發布財報的電話會議上，吉利德科學公司的首席科學官兼研發負責人John McHutchison博士也介紹了該公司在多個疾病領域的研發進展和布局。值得注意的是，在2019年上半年，該公司將有5個關鍵性3期臨床試驗獲得結果。讓我們來看一看吉利德科學在以下研發領域的進展和布局。

▲吉利德科學2019年上半年將獲得5項關鍵性3期臨床試驗的數據（圖片來源：參考資料[6]）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：靶向多種病理髮生機制

NASH是由於脂肪在肝臟中積累而導致的慢性肝病。NASH患者的肝臟由於脂肪過度積累而導致炎症性細胞因子的釋放和肝細胞死亡，隨著疾病的進展會出現肝臟纖維化，嚴重患者會出現肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。預計NASH將是未來導致患者需要肝臟移植的首要原因。

吉利德科學的研發管線中有三款治療NASH在研藥物目前處於臨床期。Selonsertib是一款細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）抑制劑。在氧化應激環境下，ASK1的激活，會導致應激反應信號通路的激活並且加劇肝臟炎症、細胞凋亡和纖維化的發生。通過抑制ASK1，selonsertib能夠起到降低炎性細胞因子的生成，調低與纖維化相關的基因表達，抑制過度細胞凋亡的作用。

除此以外，吉利德科學公司的研發管線中的GS-0976是一款乙酰輔酶羧化酶（ACC）抑制劑。ACC媒介的催化過程是肝臟脂肪從頭合成（de novo lipogenesis）過程中的限速步驟。在NASH患者中，肝臟脂肪從頭合成水平升高。抑制這一生理過程可能有助於減少肝臟脂肪變性和纖維化的過程。而吉利德科學公司的GS-9674是一款法呢醇X受體（FXR）的特異性非甾體激動劑。FXR是膽酸合成的首要調控因子，在葡萄糖和脂類代謝中起到重要作用。

▲靶向多種NASH病理髮生機制（圖片來源：參考資料[6]）

目前，Selonsertib在名為STELLAR 3和STELLAR 4的3期臨床試驗中接受檢驗。在STELLAR 4研究中，selonsertib用於治療攜帶F4級別肝硬化的NASH患者，預計試驗結果將在2019年第一季度公布。在STELLAR 3的臨床試驗中，Selonsertib用於治療攜帶F3級別肝纖維化的NASH患者，試驗結果預計在2019年第二季度公布。如果試驗結果積極，吉利德科學預計在2019年下半年遞交新藥申請（NDA），有望在2020年獲得FDA的批准。

同時，吉利德科學也已經啟動使用組合療法治療NASH的2期臨床試驗，將靶向ASK1、FXR或ACC的三種在研藥物兩兩配對構成組合療法，探索哪種組合療法能夠在出現肝臟纖維化的NASH患者身上取得最好的抗纖維化效果。這項名為ATLAS的2期試驗預計在2019年第四季度獲得結果。

▲吉利德科學NASH療法的部分研發計劃（圖片來源：參考資料[6]）

吉利德科學同時繼續布局拓寬NASH療法的研發管線，去年該公司與Yuhan達成合作協議，共同開發治療出現晚期肝臟纖維化的NASH患者的創新小分子療法。吉利德科學還與Scholar Rock公司達成戰略合作，共同開發高度特異性TGF-β抑制劑，用於治療包括NASH在內的纖維化疾病。

炎症性疾病——逐步拓寬filgotinib的適用患者群

吉利德科學公司的filgotinib是與Galapagos公司聯合開發的高度選擇性JAK1抑制劑。它目前在多項臨床試驗中用於治療多種炎症性疾病。在治療類風濕關節炎（RA）方面，總計有3項臨床3期試驗，分別對不同類型的患者群進行治療，其中包括：對其它生物制劑類改善病情的抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）反應不良的患者群（FINCH-2試驗），對甲氨蝶呤（Methotrexate）反應不良的患者群（FINCH-1試驗），和還未接受過甲氨蝶呤治療的患者群（FINCH-3試驗）。

▲Filgotinib在多項臨床試驗中治療多種炎症性疾病（圖片來源：參考資料[6]）

FINCH-2臨床試驗的結果在去年第四季度已經公布，在這些對其它生物制劑類DMARDs反應不良的RA患者群中，filgotinib達到了所有主要和次要療效終點。值得注意的是，無論患者接受過多少種不同的前期生物制劑類DMARDs療法，filgotinib都能夠產生一致和持久的療效。FINCH-3和FINCH-1的試驗結果預計在今年第一季度公布。

▲在對多種生物制劑類DMARD反應不良的RA患者中，filgotinib表現出積極療效（圖片來源：參考資料[6]）

除此之外，filgotinib還在3期臨床試驗中用於治療潰瘍性腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。吉利德科學還在一系列臨床試驗中探索filgotinib治療其它炎症性疾病的功效，其中包括銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、乾燥綜合症、狼瘡和葡萄膜炎。吉利德科學將對filgotinib在炎症性疾病方面的應用進行系統性的研究，致力於逐步拓寬filgotinib的適應症範圍。

▲吉利德科學擴展filgotinib適用範圍的研發計劃（圖片來源：參考資料[6]）

愛滋病——從治療到預防

▲DISCOVER3期試驗簡介（圖片來源：參考資料[6]）

吉利德科學的Descovy（F/TAF）正在名為DISCOVER的三期臨床試驗中接受檢驗，檢測該療法作為預防性療法（PrEP），能否降低高危人群患上愛滋病的風險。Descovy已經獲得FDA批准用於治療愛滋病患者，然而這一療法能否降低人們患上愛滋病的風險還未得到確認。在DISCOVER試驗中，Descovy將與已經獲得批准作為預防性療法的Truvada（F/TDF）進行比較，檢驗Descovy降低人群患病風險的療效能否達到非劣效性標準。這項試驗預計在2019年第二季度獲得結果。

癌症免疫學——以CAR-T為中心的多種治療模式

▲吉利德科學抗癌細胞療法研發布局（圖片來源：參考資料[6]）

吉利德科學的Yescarta是目前獲得FDA批准的兩款CAR-T療法之一。這一療法在治療B細胞癌變導致的血癌方面療效顯著。在去年的ASH年會上，吉利德科學公布了關於Yescarta長期療效的臨床試驗結果。名為ZUMA-1的試驗結果表明，接受Yescarta治療的復發/難治性大B細胞淋巴瘤患者在接受治療24個月之後在響應時間和總生存率指標上均達到了平台期，有50%左右的患者在接受一次Yescarta注射2年之後仍然對療法產生持續響應。

▲Yescarta在大B細胞淋巴瘤患者中的長期療效（圖片來源：參考資料[6]）

同時，Yescarta的真實世界數據表明，雖然在真實世界接受治療的患者病情比ZUMA-1中的患者嚴重，但是Yescarta仍然表現出與臨床試驗類似的30天療效和安全性。這為Yescarta的療效提供了更多證據。

除了Yescarta之外，吉利德科學還致力於開發其它細胞療法。其中包括建立同種異體的CAR-T療法平台，使用健康供體提供的T細胞生成靶向CD19抗原的「通用型」CAR-T療法。還包括利用新一代技術開發治療實體瘤的CAR-T療法。

在癌症免疫學方面，吉利德科學與Agenus公司去年達成了研發合作協議，可以從Agenus公司獲得5項創新癌症免疫療法。目前吉利德科學已經獲得了3款創新抗體療法的研發權，它們包括：激活CD137的AGEN2373，從腫瘤微環境中選擇性清除免疫抑制性T調節細胞的雙特異性抗體AGEN1223，和調節腫瘤微環境的雙特異性抗體AGEN1423。這些療法與吉利德科學內部研發的細胞療法形成互補關係，它們都將在今年進入臨床試驗。

去年，吉利德科學還與Tango Therapeutics公司達成研發合作，將從Tango公司獨創的基於功能基因組學的藥物開發平台中獲得5款癌症免疫學靶向療法。

通過這些合作，吉利德科學在癌症免疫學領域的研發管線將包括細胞療法、抗體療法和小分子靶向藥物，從而利用不同治療模式全方位地探索抗癌療法。

我們預祝吉利德科學在關鍵性3期臨床試驗中獲得積極結果，早日將創新療法帶給患者。

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參考資料：

[1] Loomba et al., (2017). The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, phase 2 trial. Hepatology, doi: 10.1002/hep.29514

[2] Loomba et al., (2018). GS-0976 Reduces Hepatic Steatosis and Fibrosis Markers in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.027

[3] Gilead Announces Positive Phase 2 Results for GS-9674 in Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) at The Liver Meeting® 2018. Retrieved February 4, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181109005274/en/Gilead-Announces-Positive-Phase-2-Results-GS-9674

[4] Gilead and Galapagos Announce Filgotinib Meets Primary and All Key Secondary Endpoints in First Phase 3 Study in Rheumatoid Arthritis. Retrieved February 4, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20180911005700/en/Gilead-Galapagos-Announce-Filgotinib-Meets-Primary-Key

[5] Gilead Sciences and Tango Therapeutics Announce Strategic Collaboration to Develop Next-Generation Targeted Immuno-Oncology Therapies. Retrieved February 5, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181031005225/en/Gilead-Sciences-Tango-Therapeutics-Announce-Strategic-Collaboration

[6] Gilead Sciences Q4 2018 Earning Results. Retrieved February 5, 2019, from http://investors.gilead.com/static-files/d37c8017-5ae2-40d1-b8e3-371604c33341

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