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作者：崔東 楊慧霞 北京大學第一醫院婦產科
小編37歲時，曾在孕24周進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），居然發現自己患上了妊娠期糖尿病（GDM）。蒼天啊、大地啊……盡管既往沒有糖尿病史，但面對這樣的結果，深諳其危害的小編那個時候當真害怕了。痛定思痛，經過2周嚴格的飲食控制+每天數萬步的走動，總算是將血糖控制到正常範圍，並且持續到分娩。為何這麼緊張？因為孕期高血糖可分為糖尿病合併妊娠和GDM，無論是哪種，血糖控制不良都將影響母嬰健康。這些影響有的是近期可察覺的，有的可能更深遠，甚至影響一輩子。來看看專家為我們帶來的文獻解讀。
近期影響 孕期高血糖發病率日益增高，宮內高糖環境可對子代造成諸多近期不良影響。有研究總結了14 099例1型糖尿病（T1DM）合併妊娠婦女的妊娠不良結局事件，其中圍產期死亡、先天畸形、早產、大於胎齡兒的發生率分別為非疾病組的3.7、2.4、4.2和4.5倍[2]。另一研究回顧了57 629例GDM孕婦的不良妊娠結局事件，其中剖宮產、巨大兒、早產、呼吸窘迫和產傷等發生風險均顯著高於非GDM組[3]。研究者還發現，妊娠期規範化治療可以降低GDM孕婦分娩大於胎齡兒的比例，但無法將新生兒低血糖發生率以及新生兒體重降至對照組水平[4.5]。
機制方面，胎兒高胰島素血症、母體高血糖以及其他代謝產物被認為與宮內高血糖暴露短期不良結局相關。正常妊娠時，母體胰島素不能自由穿過胎盤，而胎兒胰島不會對葡萄糖濃度的變化做出反應。然而宮內高血糖暴露可促進胎兒胰島β細胞增生和成熟，使之在妊娠12周即可開始產生胰島素，促進胎兒生長和脂肪沉積，巨大兒和大於胎齡兒的發生率增加，進而導致剖宮產和分娩損傷的風險增高[6-11]。除此之外，GDM子代的短期不良影響還與母體高血糖水平及其變異性相關[12]。另有研究發現空腹狀態以及葡萄糖攝入1小時後，母血中脂類代謝產物、碳水化合物和尿酸等物質的濃度與胎兒出生體重和皮褶厚度呈正相關[13]，這提示葡萄糖以外的許多其他代謝物也是造成孕期高血糖短期不良結局的因素。
孕期糖尿病對後代的短期影響
遠期影響
除短期影響外，宮內高血糖暴露還可對胎兒造成遠期不良影響。健康和疾病的發育起源學說指出，早期生長環境異常會形成代謝印記，導致日後心血管事件等發生風險增加[14]。宮內高血糖暴露子代更易出現肥胖、2型糖尿病（T2DM）以及其他代謝綜合征相關疾病。皮馬印第安人存在肥胖和T2DM的遺傳易感性，研究人員以該人群為研究對象探究了肥胖和T2DM對子代的影響。結果表明孕母糖尿病或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2h血糖增高為子代肥胖和患T2DM的強預測因子。在同一家庭中，在母親被診斷T2DM後出生的子代比診斷前出生的子代患肥胖和T2DM的風險更高[15]。青少年的成人起病型糖尿病3型（MODY 3）是肝細胞核因子-1α（HNF-1α）基因突變所致的單基因遺傳病。有研究納入了55個攜帶HNF-1α基因突變的家庭，發現母孕前被診斷MODY的家庭與孕後被診斷的家庭相比，HNF-1α突變攜帶者子代被診斷糖尿病的年齡更小[16]。Clausen等人比較了飲食控制的GDM、T1DM合併妊娠和對照組的遠期不良結局，發現GDM和T1DM組子代超重風險均為對照組的2倍，發生代謝綜合征的風險分別為對照組的4倍和2.5倍[17]。另一項研究中Clausen等人發現飲食控制的GDM組與T1DM組的子代遠期2型糖尿病及糖尿病前期發生風險分別為對照組的7.76倍和4.02倍[18]。一項針對T1DM孕婦青春期子代的全國前瞻性隊列研究發現疾病組後代的體重指數（BMI）與代謝綜合征發病率均顯著高於對照組，且T1DM組的子代糖尿病前期發生率更高 ，胰島素敏感性更低，並存在胰島素相對分泌不足。研究者還發現，孕期血糖控制情況與子代代謝綜合征各組分的發生、胰島素敏感性及胰島素分泌之間無顯著關聯[19]。
宮內高血糖暴露是通過怎樣的機制對子代產生遠期不良影響呢？Freinkel指出，胎兒生長髮育的環境依賴於母體至胎兒的營養物質運輸，高糖環境可產生毒性作用，影響胎兒腦細胞、胰島β細胞、脂肪細胞、肌肉細胞以及腎單位等的發育，並產生遠期不良後果[20]。Gautier等人發現宮內高血糖暴露的成年子代在葡萄糖輸註後不能產生足夠胰島素，並提出這可能與高糖對胎兒胰島β細胞的毒性作用相關[21]。Kelstrup等人探究了T1DM及GDM孕婦的成年子代75g-OGTT試驗的胰島素分泌和腸促胰島素水平。結果表明，宮內高血糖暴露組成年子代胰島素分泌受損，空腹胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平降低[22,23]，上述發現可能是子代T2DM發病的又一關鍵機制。宮內高血糖暴露對子代DNA甲基化的影響成為近來研究的熱點，DNA CpG島的過度甲基化可抑制特定基因的表達，而甲基化水平降低可激活對應基因的表達。研究發現，GDM組臍血和胎盤中胚層特異轉錄物（MEST）基因甲基化水平顯著低於對照組。研究還發現肥胖成人的血液中MEST基因甲基化水平亦顯著低於正常體重人群[24]。這提示宮內高血糖暴露可能是通過MEST基因的表觀遺傳學修飾增加子代肥胖的風險。Hansen等人發現，GDM及T1DM孕婦的成年子代的皮下脂肪中前脂肪細胞瘦素基因的啟動子甲基化水平降低，並存在細胞可塑性降低以及脂質轉化代謝失調等問題[25]。這提示，胎兒的葡萄糖供給增加可能促使脂肪細胞內源性瘦素上調，並與成年子代發生疾病的風險增高相關。
孕期糖尿病對後代長期影響的潛在致病機制
結語
有太多證據表明，孕期患有糖尿病的母親的後代會受到短期或長期的影響，但還需要更多的研究來闡明這些影響是如何形成和發展的。所以，為了下一代的健康，孕期糖尿病的篩查真的是太重要了。
專家簡介
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