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▎藥明康德/報導
最近一段時間里，多位藝人因長期抑鬱而自殺的消息，再一次引發了人們對抑鬱症的深度關注：在噩耗傳來時，人們痛心之餘也往往驚愕，原來在他們光鮮亮麗，甚至樂觀幽默的外表下，內心不可承受之痛早已將他們吞噬。抑鬱症，並不是簡單的「不開心」。
▲全球有3.5億人受到了抑鬱症的困擾（圖片來源：Pixabay）
讓人不堪折磨，最終選擇結束自己生命的抑鬱症究竟是怎樣的存在？人類是如何一點點掀開抑鬱症這個「幽靈」的面紗，又與它進行了怎樣的艱苦搏鬥呢？在今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將與您一道回顧這段在黑暗中尋找光明的歷史。
亟待正視的「大眾病」
在當前這個快節奏的社會，抑鬱症似乎已成為一種「大眾病」，我們身邊遭受不同程度抑鬱情緒困擾的人也越來越多。根據世界衛生組織的統計，全球有高達3.5億人正深受抑鬱症困擾，光中國就有超過5400萬人患有抑鬱症。其中，長期的中度或重度抑鬱症可能會為患者帶來極大的影響，甚至引致自殺。同樣是來自世界衛生組織的數據，全球每年有80萬以上的人死於自殺，相當於每40秒就有一人選擇結束生命。其中，抑鬱症是重要誘因。
然而，當前普通百姓對於抑鬱症的認識仍存在嚴重不足。例如有的人認為抑鬱症就是「想不開」或「心眼小」，家人或朋友往往一味鼓勵患者要戰勝困難，甚至恨鐵不成鋼地進行批評；另外，有些病人自身認識也不夠，把抑鬱症當做一種壓力之下臨時產生的負面情緒，覺得自己調整一下就可以度過低谷；即便患者得到了及時的診斷，社會對精神疾患的廣泛歧視也會給患者帶來羞恥感，甚至讓許多患者抗拒治療和服藥。種種錯誤的理解，也導致眾多患者延誤了最佳的干預輔導和治療的時間。世界衛生組織關於抑鬱症的條目里寫到，「全球只有不足一半的患者（在一些國家中僅有不到10%的患者）接受有效治療」。
▲「全球只有不足一半的患者（在一些國家中僅有不到10%的患者）接受有效治療」（圖片來源：Pixabay）
目前，許多精神病學會已對抑鬱症有了足夠清晰的定義。但我們需要認識到，這樣的知識得來實屬不易。從歷史上看，人類對抑鬱症的認識是一個漫長的過程，更是一步步「去妖魔化」的過程。相應的治療，或者說「應對措施」，也往往跟特定時期人們對它的認識緊密相聯。
「驅魔」的黑歷史 對抑鬱症最早的記述出現在三千多年前的美索不達米亞平原。在遙遠的古代，人們很自然將它和其它精神疾病一樣歸結為「惡魔附體」，相應的「治療」也由祭師之類的神職人員進行。但事實上，早期的做法充滿了殘忍和野蠻的意味：為了「驅魔」，祭司們往往需要對抑鬱症患者進行毆打。從公元紀年到中世紀，再到文藝復興時期，人們應對抑鬱症病人的主流方法依然沒有太多改變。在所謂的「精神病院」里，上鐐銬，用水淹，用火烤，都是常規操作。為了「驅趕」寄宿在病人身體里的「惡魔」，人們相信這樣的做法是有必要的。 圖片來源：Robert Burton [Public domain] 隨著時間推移，終於有更多醫生開始重新思考抑鬱症的原因。1621年，羅伯特·伯頓（Robert Burton）出版了一本名為《憂鬱的剖析》（Anatomy of melancholy）的書，概述了導致抑鬱的社會和心理原因。在這本書中，他提出貧困、恐懼和孤獨與抑鬱有關，而飲食、鍛煉、旅行、瀉藥（清除體內毒素）、放血、草藥和音樂有望為患者帶來裨益。 但早期的思考，並沒有改變患者的命運。在18-19世紀的「啟蒙時代」，流行的做法是讓患者坐在旋轉的凳子上，希望讓大腦內的一切「回到正確的位置」。到了19世紀晚期至20世紀初，醫學的發展讓患者有了手術這個選擇。然而當時通過手術破壞大腦前部區域的「治療方案」，雖然可以起到「鎮定」的效果，但也有導致性情改變，甚至死亡等嚴重的問題。 在長期的探索和實踐基礎上，自20世紀初以來，許多研究人員們提出了不同的病理學解釋。匯聚起來，也就成了現代醫學對抑鬱症的普遍認識：抑鬱症是由遺傳，生物，環境和心理因素共同引起的，風險因素包括抑鬱症個人或家族史，重大生活變化，創傷或壓力或某些身體疾病和藥物。對抑鬱症病因的深入了解，也終於讓患者看到了藥物治療的曙光。
藥物治療的時代 上世紀中葉，抑鬱症進入了藥物治療的新時代。在這個時代，人類推出了兩大抗抑鬱藥物：異煙酰異丙肼和丙咪嗪。
圖片來源：Fvasconcellos [Public domain] 有趣的是，異煙酰異丙肼最初來源於二戰，是火箭燃料的合成物。後來人們發現，它具有很好的抗結核效果。然而由於副作用較大，它被禁止用於臨床。但一些善於觀察的醫生們注意到，在使用這種藥物後，很多病人出現了胃口變好，更願意社交等現象。後續的研究也表明，它的確能改善人的情緒。1958年，精神病專家南森·克萊恩（Nathan S.Kline）在學術會議上發表了自己一年來的研究成果，宣稱異煙酰異丙肼是「精神的充電器」。面對患者的急切需求，該藥被一家結核藥物研發機構作為抗抑鬱藥推入市場，又在1961年由於肝臟毒性而退市。而同屬單胺氧化酶抑制劑的異唑肼、苯乙肼、強內心百樂明等藥物毒性更小，之後也相繼獲批上市，改善抑鬱症患者的病情。 圖片來源：Harbin [Public domain] 另一種藥物丙咪嗪則於1956年被德國醫生羅蘭·庫恩（Ronald Kuhn）發現。在檢測一個化合物的藥理活性時，他注意到抑鬱患者的精神狀態得到了大幅改善。後續對40名抑鬱症病人進行的試驗，也取得了很好的效果。盡管當時的學界普遍認為抑鬱症的病因在於內心的衝突，並沒有真正能治愈抑鬱症的藥物，該藥還是得到了少數專家的支持，並於1957年底首次投入瑞士市場。它也是第一個三環類抗抑鬱藥物。這類藥物雖然成功讓許多抑鬱症患者獲得緩解，但也往往伴隨著嚴重的副作用。 異煙酰異丙肼和丙咪嗪的發現，雖然為患者帶來了一定的緩解，卻也帶來了許多副作用。從目前的角度看，它們當然不是什麼神藥。但這些藥物的問世，卻開始促使人們在神經生物學水平上觀察和研究抑鬱症，為進一步深入了解抑鬱症以及抗抑鬱藥物的研發起了重要作用。
不斷壯大的抗抑鬱藥大家庭 異煙酰異丙肼和丙咪嗪問世的數十年後，抗抑鬱藥物陣容不斷擴編。從機制上看，目前上市的藥物所針對的基本都是單胺遞質靶點。在腦內，單胺遞質有著多種類型，目前研究較深入，且作為抑鬱症主要治療靶點的單胺遞質為5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NA）。也有研究認為，這二者間平衡失調是抑鬱症的重要原因。 基於單胺遞質的藥物，按照機制不同可分為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環類（TCA）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性NA再攝取抑制劑（SNRI）、5-HT/NA雙重再攝取抑制劑（SSRI/SNRI）、5-HT受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑（SARI）、非典型抗抑鬱藥物（NDRI）及其它。 其中SSRI 是最常見的種類之一，它以大腦中的血清素水平為靶點，對5-HT有高度選擇性，副作用少，適用於各種類型抑鬱症，在世界各國均被作為抗抑鬱藥的首選。SSRI類六個產品被大陸精神醫學界形象地稱為 SSRI 類的「六朵金花」，它們分別是：1987年上市的氟西汀（fluoxetine）、1991年的舍曲林（sertraline）、1992年的帕羅西汀（paroxetine）、2000年獲中國批准用於治療強迫症和抑鬱症的氟伏沙明（fluvoxamine maleate）、1998年上市的西酞普蘭（citalopram）及2002年FDA獲批的艾司西酞普蘭（escitalopram）。這幾個藥物各自有相應的適用症狀和人群，在起效時間、副作用方面也不盡相同，在實際應用時，往往還要考慮多種因素，包括安全性、耐受性及費用等。 非典型抗抑鬱藥物如安非他酮（bupropion）、沃替西汀（vortioxetine），以及度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine），是近三十年出現的新型抗抑鬱藥物，對於特定類型患者或採用其他抗抑鬱藥出現某些副作用的患者，醫生有時會推薦此類藥物。抑鬱症患者可能需要嘗試幾種不同的抗抑鬱藥物，才能找到能改善症狀且副作用可控的藥物。
令人欣喜的是，這些藥物的問世只是一個開端。最近，一些新型抗抑鬱藥物的推出，持續給全球的抑鬱症患者帶來了希望。今年3月，美國FDA批准了SAGE Therapeutics公司開發的Zulresso（brexanolone）上市，用於治療產後抑鬱症患者。要知道，Zulresso可是第一款針對產後抑鬱症的獲批療法。 同一個月，FDA還批准了另一種抗抑鬱症新藥——Spravato（esketamine）。這是一種鼻噴霧劑，與口服抗抑鬱藥一起用於治療已經嘗試過其他抗抑鬱藥物但未從中受益的成人抑鬱症（治療抵抗性抑鬱症）。它成為市場上第一種速效抑鬱藥物，也是30年以來第一款採用新作用機制治療抑鬱症的藥物。這些新藥的問世，向我們展示了人類攻克抑鬱症的進步與決心！
後記 抑鬱症的發病原因比我們目前所了解的要複雜得多，沒有一種單一的治療方法能給每個患者帶來滿意的結果。我們希望，隨著科研人員對抑鬱症發病機制的不斷深入研究，以及相應療法與藥物的更新迭代，終有一天，我們能幫助所有抑鬱症患者驅散籠罩在頭頂的陰雲，讓陽光再次照進他們的內心。 參考資料： [1] The History of Depression. Retrieved November 29, 2019 from https://www.verywellmind.com/who-discovered-depression-1066770 [2]２０１７年世界衛生日——一起來聊聊抑鬱症。Retrieved November 29, 2019 from https://news.un.org/zh/audio/2017/04/309212 [3]【走近科學】漫談抗抑鬱藥物發展史。Retrieved November 29, 2019 from http://dy.163.com/v2/article/detail/EAB0IE130514H17A.html [4]患者教育：抑鬱(基礎篇) 。Retrieved November 29, 2019 from https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/depression-the-basics?topicRef=16163&source=see_link [5]歷經半個世紀，嚴重抑鬱症治療可能將迎來新時代！Retrieved November 29, 2019 from http://www.sohu.com/a/252130249_123809 [6]抗抑鬱症的六朵金花。Retrieved November 29, 2019 from http://www.sohu.com/a/158590899_99940399 [7] FDA批准30年來首個新型抗抑鬱症藥物上市。Retrieved November 29, 2019 from http://finance.sina.com.cn/roll/2019-03-06/doc-ihrfqzkc1602952.shtml [8]盤點抗抑鬱上市藥物及研究熱點。Retrieved November 29, 2019 from http://www.biotech.org.cn/information/148660 [9]抑鬱症。Retrieved November 29, 2019 from https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_depression [10] The Science and History of Treating Depression. Retrieved November 29, 2019 from https://www.nytimes.com/2012/04/22/magazine/the-science-and-history-of-treating-depression.html?auth=login-smartlock [11] PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION: DO WE HAVE ANY SOLID EVIDENCE OF INTEREST TO CLINICIANS? Gregor Hasler. World Psychiatry. 2010 Oct; 9(3): 155–161. doi: 10.1002/j.2051-5545.2010.tb00298.x 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平台。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。