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本共識指南由中華醫學會兒科學分會神經學組、中國抗癲癇協會、中華兒科雜誌編輯委員會編著發布。
摘要
生酮飲食療法治療癲癇在國外已有近 100 年歷史，國內 2004 年開始用於治療藥物難治性癲癇。近年來生酮飲食療法用於治療孤獨症譜系障礙等其他相關神經系統疾病的研究報導越來越多，但多數臨床醫生對生酮飲食療法經驗不足，管理水平普遍不高，在適應證選擇、患者起始治療年齡、基本治療方案等方面缺乏規範。參考最新的臨床研究證據和國外發表的相關專家共識並密切結合大陸實際，討論並提出中國專家共識，以更好地指導生酮飲食療法在癲癇及相關神經系統疾病中的臨床應用。
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生酮飲食療法是一種高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白質和其他營養素的配方飲食，在國外已有近 100 年的應用歷史 ，國內 2004 年開始用於治療癲癇。近年研究表明， 生酮飲食療法用於孤獨症譜系障礙等其他神經系統疾病也有一定效果，但在選擇適應證、患者年齡、介入時機乃至具體實施方案等方面均有待規範。近 10 餘年來，陸續有不同國家或國際學術組織發表了相關專家共識。為進一步規範和指導生酮意識療法在大陸的臨床應用，中華醫學會兒科學分會神經學組、中國抗癲癇協會及中華兒科雜誌編輯委員會於2018 年共同組織專家組，通過問卷調查了解了大陸生酮飲食療法的開展情況及專家意見，並通過多次集中討論最終完成了本專家共識的制訂。
一、 生酮飲食療法的適應證、禁忌證和介入時機
（一）適應證
生酮飲食療法自 20 世紀被正式引入癲癇治療領域以來，其有效性不斷得到驗證，現已成為藥物難治性癲癇公認的常用治療方法。凡符合藥物難治性癲癇診斷標準，不能或暫時不願實施切除性手術治療，且不存在後面提及禁忌證者，均適用 生酮飲食療法。基於現有臨床經驗及研究證據，推薦 生酮飲食療法的適應證如下 。
1. 可以作為首選治療方案的包括葡萄糖轉運蛋白 1 （glucose transporter protein-1 ， Glut-1 ）缺乏症和丙酮酸脫氫酶缺乏症（pyruvate dehydrogenasedeficien，PDHD）。
2. 目前預後較差，但生酮飲食療法有效率 70%左右，應盡早考慮的例如嚴重嬰兒肌陣攣型癲癇（Dravet 綜合征）， West綜合征（嬰兒痙攣症），結節性硬化症，發熱性感染相關癲癇綜合征（ febrile infection related epilepsy syndrome, FIRES ），大田原綜合征，Angelman 綜合征，超級難治性癲癇持續狀態，線粒體復合酶Ⅰ缺乏症。管飼的癲癇兒童或嬰兒。
3. 效率50%左右，適時考慮的例如腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症，兒童失神癲癇，皮層發育不良，CDKL5 基因變異腦病，嬰兒遊走性局灶性癲癇，伴睡眠中持續棘慢復合波的癲癇性腦病，糖原累積症Ⅴ ，少年肌陣攣癲癇， Lafora 病， Lennox-Gastaut 綜合征， Landau－Kleffner 綜合征，磷酸果糖激酶缺乏症， Rett 綜合征，亞急性硬化性全腦炎以及其他病因不明的難治性癲癇。
4. 有證據提示可能有效，尚待進一步探索及研究的包括孤獨症譜系障礙以及其他多種非癲癇類疾病（例如各種炎性疾病、腫瘤、肥胖病、糖尿病、腦和脊髓損傷、各種精神障礙及神經退行性疾病等精神行為問題）。
（二）禁忌證
1. 絕對禁忌證：主要是脂肪酸代謝障礙和生物氧化異常的相關疾病。包括 β‑ 氧化缺陷、卟啉病、丙酮酸羧化酶缺乏症、長鏈 3‑ 羥基酰基輔酶 A 缺乏症、中鏈 3‑ 羥基酰基輔酶 A 缺乏症、長鏈酰基脫氫酶缺乏症、中鏈酰基脫氫酶缺乏症、短鏈酰基脫氫酶缺乏症、肉鹼缺乏症（原發性）、肉鹼棕櫚酰轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、肉鹼轉位酶缺乏症。
2. 相對禁忌證：包括 生酮飲食療法不能維持適量營養或不配合者、適合實施切除性手術（如致癇灶明確且可切除）的患者、合併使用異丙酚（ 生酮飲食療法增加異丙酚輸註綜合征的發生風險）者等。
（三） 生酮飲食療法介入時機
對於藥物難治性癲癇患者嘗試其他抗癲癇藥物，達到完全控制（ 1年無發作）的比例不超過3% 。關於KDT介入時機，專家調查意見顯示大部分專家［ 56% （29/52）］建議啟動 生酮飲食療法應在第 2 種抗癲癇藥失敗後；其次［ 21% （11/52）］認為應在第3 種藥物失敗後；再次［17% （9/52）］認為可以首選；只有 4% （2/52）認為可以作為最後的療效手段。對於有明確手術切除指征者，建議術前等待期間或手術失敗後可嘗試 生酮飲食療法。
二、 生酮飲食療法啟動前的準備
責任醫生及營養師應對患者進行系統地健康教育、咨詢和評估，充分了解患者心理預期包括對生酮飲食療法療效、藥物調整和行為認知改善的期望值，使患者和（或）監護人充分了解 生酮飲食療法相關知識、可能的風險或不良反應及獲益，排除禁忌證，評估共患病，簽署知情同意書。啟動 生酮飲食療法前需要進行相應的實驗室檢查排除禁忌證。
一般需開展以下檢查：
(1) 血液及血生化檢查，包括血細胞計數、肝腎功能、空腹血脂、空腹血糖、血清氨基酸及肉鹼分析、血電解質、微量元素（可包括硒元素）。
(2) 對於使用抗癲癇藥物者，可行血濃度檢查。
(3) 完善尿常規及尿有機酸篩查。
(4) 骨代謝、骨齡及骨密度檢查也需要在啟動前完善。對於有腎結石家族史的患者，還需要進一步完善腎臟超聲明確有無腎臟病變。對於有心臟病家族史的患者，心臟超聲尤其重要。此外，如有必要，還需要完善腦電圖及磁共振成像檢查。對於病因不明者，可酌情進行腦脊液檢查。
三、 生酮飲食療法的類型
臨床目前常用4種類型的生酮飲食療法：（1）經典生酮飲食（classic KD）；（2）中 鏈 甘 油 三 酯（medium chain triglyceride ，MCT）飲食或改良的 MCT 飲食；（3）改良阿特金斯飲食（ modified Atkins diet , MAD ）；（4）低血糖生成指數治療（low glycemic index treatment ，LGIT）。
近來有人提出靜脈 生酮飲食療法用於消化道功能障礙，或搶救超級難治性癲癇持續狀態，國內尚乏經驗。
經典 生酮飲食療法中 80%~90% 的能量由脂肪提供，主要為長鏈甘油三酯（long chain triglyceride , LCT ），比例為 4 :1 ，目前最常用，療效也最肯定 。與 LCT 相比，相同熱量下 MCT 產酮率更高，但由於 MCT 水解較快，容易導致患者出現胃腸道反應，故起始時 MCT 比例不能太高，一般建議自 30% 比例開始。
MAD 不限制飲食的脂肪比例，也不嚴格限制熱量，但限制糖類總攝入量，通常兒童第 1 周，每日 10 g，第 1~3 個月後增加到每日15 g ，以後根據療效可增加到每日 20~30 g 。成人開始每日 15g ， 1 個月後每日 20~30 g 。通常比例為 1 :1~1.5 :1 ，少數患者可用到 4 :1 。由於脂肪比例、熱量以及蛋白質和液體沒有嚴格的限制，該方案比較便於操作和執行，且患者依從性高於經典 生酮飲食療法。LGIT 飲食允許來自低血糖生成指數食物（每百克食物中蛋白質和碳水化合物總量不超過 50 g ）的碳水化合物攝入量是 40~60 g/d 。
四、 生酮飲食療法在不同年齡段人群中的應用
生酮飲食療法無明確年齡限制，可用於從新生兒期到成年期的各年齡段。國內外已可製作不同類型、適用於不同年齡段的生酮飲食療法專用食品，還可通過自制配餐，使 生酮飲食療法的食物種類更加多樣化 。液體產品也適用於需管飼餵養的患者。
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五、 KDT的啟動與管理
（一）啟動方案
生酮飲食療法啟動階段一般需 1~2 周，可採用 2 種方案。
啟動比例通常從 2 :1 逐漸增加到 4 :1 ， 2 :1 的飲食方案便於患者接受，可以提高其依從性。而 4 :1 可以提高機體的酮體水平，更有利於控制癲癇發作。嬰幼兒、難治性癲癇持續狀態的患者，從 4 :1 啟動，起效一般更快。兒童、青少年可以從 2 :1 啟動，逐漸過渡，過渡期為 1~2 周。具體的啟動方案可以靈活調整。經典的 生酮飲食療法必須由經驗豐富的醫生和營養師進行監督。
生酮飲食療法期間需監測血糖、血酮和尿酮；其中 1 周以後查血酮、血糖至少每個月 2 次以上，尿酮至少每周 2 次以上。患者和（或）家屬應正確實施 生酮飲食療法並記錄。應參考各年齡段推薦熱量需要量制定啟動計劃，最終個體的熱量需要量需摸索調整，以達到正常生長髮育和新陳代謝要求。
兒童一般每日每公斤體重需要熱量為 251.22~334.96 kJ （60~80 kcal）。 血 清 的 β‑ 羥 丁 酸（ β-hydroxybutyrate ，BOH ）有效參考濃度1.2~4.9 mmol/L ，但如果效果不理想，而 BOH 處於較低水平時可以通過調整飲食提高到4~5 mmol/L 後觀察療效。
1. 禁食啟動：禁食能更快進入酮症狀態，起效更快。禁食一般 12~24 h ，最長不超過 48 h ，期間自由飲水，患者需 6 h 左右監測 1 次血糖、血酮值。當血酮≥2.5 mmol/L 或尿酮達到 +++ 後，終止禁食。
食品從 1/3 的參考熱量開始，次日 2/3 ，第 3 日增加至全量。禁食期間，需要及時觀察並處理患者可能出現的不良反應，如低血糖和高血酮等，出現這類情況可以給患者 30 ml 的橙汁或適量 10% 的葡萄糖水。禁食對快速控制癲癇發作更有利，對難治性癲癇持續狀態的患者更有益。
2. 不禁食啟動：可以在門診開展，更利於患者接受和適應。患者直接從總熱量的 1/3 開始， 1~2 周內逐日增加至全量，期間出現體重減輕、低血糖和酮症酸中毒的情況較少。
（二）精細調節、長期隨訪及管理
生酮飲食療法啟動後2周至6個月稱為滴定階段，通過飲食調整盡量使干預效果和生活質量達到最佳。生酮飲食療法3~6個月後，食譜及療效穩定，則進入鞏固期。鑒於 生酮飲食療法的實施相對比較複雜和精細，建立包括專科醫師、護士和營養師的 生酮飲食療法團隊，進行綜合的長程管理，重視對患者進行持續的隨訪和飲食指導對於 生酮飲食療法的療效和飲食維持至關重要。
生酮飲食療法期間的隨訪評估項目如下 ：
（1） KDT質量評估一般由營養師執行。包括每周檢查身高、體重，評估飲食方案（熱量、蛋白質和液體），評估酮症狀態、飲食完成情況及治療依從性，指導膳食攝入量、維生素和礦物質補充物，記錄食物過敏、不耐受、厭食等。
（2）臨床評估由醫生完成。包括生酮飲食的療效結果（如癲癇發作的變化），患者其他方面的療效（如行為、注意力、言語、運動、智力和認知功能的改善），是否繼續接受 生酮飲食療法治療，是否需要調整當前治療藥物如抗癲癇藥物。
（3）實驗室檢查包括血電解質、微量元素、血細胞、尿液分析、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、天冬氨酸轉氨酶、血清谷氨酸-丙酮酸轉氨酶、血尿素氮、肌酐、尿酸）、血脂、尿
鈣和血清肌酐比值、腎臟超聲、其他專科檢查等，必要時查左旋肉鹼、抗癲癇藥血液濃度、骨齡或骨密度檢查（每 3 個月復查 1 次）、腦電圖、生活質量量表及發育行為認知量表測試以及其他必要的專科檢查。
（4）指導患者記錄生酮日記，包括每日飲食記錄、病情記錄、尿酮、不良反應、家庭監測身高、體重、血酮、血糖。
（三）合理補充多種營養素
長期接受 生酮飲食療法治療的患者一般需補充以下營養素：
（1）多種維生素與礦物質（包括微量礦物質，尤其是硒）；
（2）鈣和維生素 D （滿足每日推薦量要求）；
（3）其他選擇性營養補充劑：口服枸櫞酸鉀、鎂、鋅、磷、左旋肉鹼、 MCT （椰子油或棕櫚仁油），鈉鹽（ >1 歲兒童應在飲食配方中計算鈉鹽）。對於治療期間監測出現營養素不足或缺乏時，應給予相應補充。在肉鹼水平低下可能有明顯臨床缺乏表現的時候才予以補充左旋肉鹼，通常從 50~100 mg/（kg·d）開始，逐漸增加，最大日劑量一般不超過 2 g/d。
（四）評估 生酮飲食療法質量，提高效果和安全性
醫生及營養師應指導患者及家屬耐心配合，提高烹飪技能，改善餵養方法，必要時及時調整飲食方案，確保 生酮飲食療法實施在以下幾方面達標 ：
（ 1 ）正常的生長髮育。患者的身高、體重在同年齡組正常範圍，臉部膚色健康，精神狀態良好，營養指標正常等。
（ 2 ）心情愉悅、食欲良好。患者心情愉悅，食物美味，能使患者滿足並堅持該療法。
（ 3 ）食物種類多樣。排便正常，每日 1 次，自然排便；飲食方案具備合理的食物成分，有多種營養補充劑，達到營養均衡。
（ 4 ）酮症最佳狀態 。 尿酮保持在 +++ 以 上 ，血 酮 1.2~4.9 mmol/L ，血糖控制在 4.0 mmol/L 左右，血糖 / 酮（葡萄糖 / 酮指數）為 1 :1~2 :1 。
（ 5 ）無明顯不良反應。
六、不良反應
生酮飲食療法總體是安全的，不良反應一般輕微，大多可通過適當的飲食調整避免或緩解，很少因此終止生酮飲食療法。常見不良反應：
（1）胃腸道反應包括嘔吐、便秘、腹瀉和腹痛，發生率 12%~50% 。可用山莨菪鹼、益生菌、食用含有高膳食纖維的蔬菜、調整飲食比例和增加飲水等緩解。
（2）腎結石發生率為 3%~7% ，通常不需停止 生酮飲食療法，且很少需要進行碎石術或手術治療。增加飲水量、口服枸櫞酸鉀、避免服用升高尿酸的藥物或食物可減少泌尿系統結石的發生 。
（3）低蛋白血症的發生率為 2% ，一般見於1歲以內嬰兒， 生酮飲食療法1~2 個月或中後期 ，大多可通過飲食調整恢復，個別嚴重者需通過靜脈滴註矯正。
（5）症狀性低血糖一般見於啟動階段，生酮飲食療法穩定後少見。
（6）其他包括一過性生長髮育落後、血脂異常及其他代謝紊亂，一般程度不重，可逆。例如長期接受 生酮飲食療法的兒童可能發生身高增長減慢，停止 生酮飲食療法後可追趕正常 。經典 生酮飲食療法期間可見血脂異常， 14%~59% 的患兒出現血清甘油三酯和總膽固醇水平升高 ，其中 60% 在 12 個月後逐漸恢復並維持正常 。增加橄欖油或中鏈脂肪酸的攝入比例、補充 Ω‑3 脂肪酸和肉鹼，減少長鏈飽和脂肪酸及膽固醇的攝入，或降低 生酮飲食療法的比 例 ，可有效預防或減輕KDT相關的高脂血症。其他代謝異常發生率相對較低，包括高尿酸血症（ 2%~26% ），低鈣血症為（ 2% ），低鎂血症（ 5% ） 。罕見不良事件包括胰腺炎、心肌病、猝死等 。
七、 生酮飲食療法效果評價與終止
1. 起效時間：癲癇患者一般在生酮飲食 1~2 周起效， 3 個月內效果穩定 ， Nabbout 等 報導的難治性癲癇持續狀態患者通過 生酮飲食療法控制發作的平均時間為 5 天（ 4~6 天）。建議癲癇患者 生酮飲食療法啟動後至少堅持 3 個月。其他疾病的起效時間尚待進一步研究。
2. 療效評估：癲癇患者常用療效評價指標包括
（1）癲癇發作次數減少；（2）發作程度減輕或發作時間縮短；（3）是否減少抗癲癇藥物的使用;（4）行為、認知方面改善；（5）腦電圖改善。病因、癲癇發作分型、腦電圖特點、既往治療狀況等因素可以影響生酮飲食療法的臨床效果。
生酮飲食療法除了可能控制癲癇發作，還有可能改善患者的情緒、行為，減少衝動性和攻擊性行為，提高社會適應能力。
3.終止飲食：
接受 生酮飲食療法治療的癲癇患者應根據個體反應減停飲食。
（1）有效即患者堅持 生酮飲食療法約2 年後，經醫生評估後終止者，需要 1~3 個月逐漸降低飲食脂肪比例，過渡到普通飲食。一般每隔 1~3 周調整一次。注意碳水化合物的量不要突然增加，以免誘發或加重癲癇發作。
（2）無效即經 3~6 個月合理治療無效者，可以通過 2~4 周的時間逐漸過渡到普通飲食。
（3）因其他原因（如嚴重不耐受或患其他嚴重疾病）需停止者，可通過每 1~2 餐降低 1 次飲食比例，快速恢復到普通飲食。對於因無法耐受經典 生酮飲食療法而停止的患者，可以換用 MAD 或者 LGIT 觀察治療反應。
不同病因 生酮飲食療法療程有所不同。有針對性適應證者，如 Glut-1 缺乏症、 PDHD 或其他先天性代謝紊亂患者 ，應延長 生酮飲食療法療程。West 綜合征病例無發作 6 個月後可以考慮停止生酮飲食療法。對於急性症狀性超級難治性癲癇持續狀態，發作控制後 生酮飲食療法療程也可適當縮短，具體取決於病因，但尚缺乏研究證據。
癲癇發作完全控制者停止生酮飲食療法後， 80%的患者仍可保持無發作狀態，總體復發率約為20% 。 生酮飲食療法停止前腦電圖存在癲癇樣放電、顱腦磁共振成像異常以及結節性硬化症的患者，癲癇發作復發的風險較高 。
八、 生酮飲食療法與藥物
生酮飲食療法會增加苯巴比妥和苯妥英鈉這兩種藥的血藥濃度，必要時調整劑量 。丙戊酸可能出現繼發性肉毒鹼缺乏症，並導致肝毒性，需要對患者進行密切關注，酌情及時補充左旋肉鹼。將 KDT與碳酸酐酶抑制劑（托吡酯、乙酰唑胺、唑尼沙胺）聯合使用時，可能會增加代謝性酸中毒風險，增加機體患腎結石的風險，特別對於有結石家族史者，應盡量避免。對於必須合用且短期不能停藥者應充分溝通，並告知可能的風險。
啟動 生酮飲食療法1個月內，建議維持原有抗癲癇藥物不變， 1個月以後患者可在醫生的指導下逐漸調整抗癲癇藥物。減藥前醫生需要與患者及家屬溝通癲癇可能復發的風險，並且每次只能緩慢減少一種抗癲癇藥物的劑量。
九、局限性
生酮飲食療法的臨床操作較複雜，患者個體差異也很大，需要臨床經驗的不斷積累和完善，亟待指南或規範的指導。本共識充分借鑒了國內外 生酮飲食療法臨床實踐和大量研究證據，但鑒於 生酮飲食療法還缺乏高質量研究證據，特別是大樣本、多中心、隨機對照研究證據，本共識存在一定局限性，關於 生酮飲食療法的應用方案還有待更進一步臨床研究的支持和更新。
參考文獻：
中華醫學會兒科學分會神經學組 , 中國抗癲癇協會 ,中華兒科雜誌編輯委員會 . 生酮食療法 在 癲癇及相關神經系統疾病中的應用專家共識 [J]. 中 華 兒 科雜 志 ,2019, 57(11): 820‑825. DOI: 10.3760 / cma. j.issn.0578‑1310.2019.11.002.
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