Nature：國際團隊發現一種前所未知的人類自身炎症性疾病

來自澳大利亞和美國的科學家發現並確定了此前未知的一種人類自身炎症性疾病的遺傳原因。

澳大利亞Walter和Eliza Hall醫學研究所，美國NIH等處的研究人員發現了一種由他們命名的CRIA綜合征（cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory）的自身炎症性疾病，這種疾病是由稱為RIPK1的關鍵細胞死亡成分的突變引起的。

這一研究發現公布在Nature雜誌上，由澳大利亞Walter和Eliza Hall醫學研究所Najoua Lalaoui博士和John Silke教授，以及NIH國家人類基因組研究所的Steven Boyden博士，Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士主管完成。

一種新疾病

研究小組發現了一種新的人類自身炎症性疾病，以及導致該疾病的關鍵細胞死亡分子中的相關突變。

Lalaoui博士說：「細胞死亡途徑已經發展出一系列調節炎症信號和細胞死亡的內在機制，這種選擇具有潛在的危險性。而在這種疾病中，RIPK1的突變破壞了所有正常的檢查和平衡，導致不受控制的細胞死亡和炎症。」

自身免疫性疾病是由先天免疫系統的異常激活引起的，會導致發燒和發炎的反復發作，損害重要器官。在這篇論文中，研究人員描述了三個家族的患者，這些患者具有發作性高燒和淋巴結腫大的病史。被診斷患有新的自身炎症性疾病（CRIA綜合征）的患者還有許多其他炎症症狀，這些症狀始於兒童期，一直持續到成年。

Boyden博士說，這種疾病與細胞死亡有關的第一個線索是當他們深入研究患者的外顯子組時發現的，外顯子是基因組中編碼體內所有蛋白質的部分。

「我們對每個患者的整個外顯子組進行了測序，發現了三個家族中RIPK1完全相同氨基酸的獨特突變。這很了不起，就像雷擊同一地點三遍一樣。三個突變中的每一個都有相同的結果：它阻止了RIPK1的裂解，這表明了RIPK1裂解在維持細胞正常功能方面的重要性。」

研究人員證實了實驗室模型中RIPK1突變與CRIA綜合征之間的聯繫。她說：「我們發現，與CRIA綜合征患者一樣，在RIPK1中具有相同位置突變的小鼠，炎症的惡化也相似。」

新療法的潛力

Dan Kastner博士表示，NIH團隊已使用多種抗炎藥治療了CRIA綜合征患者，其中包括大劑量的皮質類固醇和生物制劑。盡管有些患者在使用白介素6抑制劑後有明顯改善，但其他患者的反應較差可能有明顯的副作用。

Kastner博士說：「了解CRIA綜合征引起炎症的分子機制，為找到問題根源提供了機會。」RIPK1抑制劑（已在研究基礎上提供）可能為治療患者提供精準醫學療法。

「CRIA綜合征的發現也表明RIPK1在廣泛的人類疾病（例如結腸炎，關節炎和牛皮癬）中可能發揮作用。」

細胞死亡和疾病

澳大利亞Walter和Eliza Hall醫學研究所的幾個實驗室致力於解開與細胞死亡相關的複雜途徑。細胞死亡研究始於1980年代，當時發現Bcl-2蛋白的突變可以使癌細胞存活。

Silke教授研究細胞死亡途徑已有20多年了，他說RIPK1是炎症和細胞死亡的關鍵調節劑。

Silke教授說：「 RIPK1是一種有效的分子。細胞已經開發出一種控制其作用的方法，其中包括將RIPK1切割成兩部分，以’解除’該分子的武裝並停止其炎症活性。在這種自身炎症性疾病中，這種突變阻止了該分子被切割成兩部分，從而導致導致細胞死亡和炎症失控。」

RIPK1是一種複雜的蛋白質，在細胞死亡途徑中具有複雜的作用。「 RIPK1的突變既可以引發過多的炎症（例如在自身炎症和自身免疫性疾病中），也可以引發炎症缺失，從而導致免疫缺陷。關於RIPK1在細胞死亡中的各種作用以及如何有效地進行研究，還有很多知識要學習，」 Silke教授說。