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2019年第42屆聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS®)於2019年12月10-14日在美國德克薩斯州聖安東尼奧召開,SABCS大會是基礎、轉化和臨床癌症研究專業人士的首要會議,因發表世界各地的最新乳癌研究數據而聞名全球。會議期間,Hope S.Rugo教授公布了SOPHIA研究的結果。
研究背景
靶向人表皮生長因子受體2(HER2)單抗是HER2+乳癌患者的治療標準。但是,對於復發/難治性乳癌,曲妥珠單抗,帕妥珠單抗和T-DM1治療進展後的選擇有限。
Margetuximab是一款FC片段優化的HER2單克隆抗體藥物。優化的Fc結構域增加了對激活型Fc受體(FcR)CD16A的親和力,並降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。低親和力CD16A-158F等位基因(約85%人群)已知與曲妥珠單抗和其他抗體療法降低的臨床治療反應相幹。I期試驗中,M表現出可接受的安全性,抗腫瘤活性。
研究方法
SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究,旨在評估margetuximab聯合化療對比曲妥珠單抗聯合化療用於既往經過抗HER2治療的HER2陽性轉移性乳癌患者的療效和安全性。2019年12月10-14日舉辦的聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS)上公布了SOPHIA研究第二次中期總體生存分析的結果。
受試患者以1:1隨機接受每3周1次靜脈輸註15mg/kg劑量margetuximab(n=266)或每3周1次靜脈輸註6mg/kg(或8mg/kg的負荷劑量)曲妥珠單抗(n=270),同時接受4種化療藥物(卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱)中的1種藥物治療,用藥劑量按標準劑量。主要研究終點為中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)。
研究結果
意向性治療(ITT)人群包括536例患者(M,266;H,270)。與對照組相比,margetuximab+化療PFS延長(mPFS 5.8 vs 4.9個月;危險比[HR]為0.76;95%[CI]:0.59-0.98;P =
0.033)。研究者評估的中位PFS兩組分別為5.7個月和4.4個月(HR=0.71,P=0.0006),疾病進展或死亡風險降低29%。研究者還發現在攜帶CD16A 158F等位基因的亞組患者PFS更優(mPFS,6.9 vs 5.1 個月;HR,0.68;95%CI:0.52-0.90;P= 0.005)。
兩組患者的客觀緩解率(ORR)分別為25.2%和13.7%,臨床獲益率分別為48.1%和35.6%。
首次中期分析顯示,在ITT人群中兩組的中位OS分別為18.9個月和17.2個月(HR=0.95,P=0.758),第二次中期分析顯示,兩組的中位OS分別為21.6個月和19.8個月(HR=0.89,P=0.326),CD16A / FF或 FV基因人群(n =
457)的HR為0.82(95%CI:0.58-1.17)。接受margetuximab治療的138例患者(52%)發生≥3級不良事件(AE),對照組為128例(48%)。margetuximab組39例(15%)發生嚴重AEs,對照組為46例(17%)。將介紹OS的第二個計劃中的中期分析(n = 270)以及更新的安全性。
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結論
margetuximab +化療對比曲妥珠單抗+化療可改善HER2陽性晚期乳癌患者的PFS。兩者安全性相當。攜帶CD16A 158F等位基因的患者獲益更大,這對HER2陽性轉移性乳癌患者具有非常重要的臨床意義。
Hope Rugo教授:首先簡單介紹一下HER2陽性乳腺癌的治療。總體而言,HER2陽性轉移性乳腺癌的治療在過去幾年有很大進步,患者比以往生存更長更好。然而,部分患者經多線治療後疾病仍會進展,因此需要做更多的治療努力。2019 ASCO上CLEOPATRA研究公佈了其更新結果,該研究納入的均是未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌,一線治療採用多西他賽+曲妥珠單抗對比多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗,長期隨訪持續顯示,加入帕妥珠單抗後生存獲益始終存在,很大一部分患者8年隨訪後仍處於疾病無進展狀態。這項研究結果清楚的顯示,未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者有機會獲得長期無進展生存。
Hope Rugo教授:2019 ASCO會議上我作了SOPHIA研究的口頭報告,SOPHIA研究中的患者均是至少接受過二次抗HER2治療、1~3線化療後進展的轉移性乳腺癌,給予新型抗HER2藥物margetuximab聯合化療或曲妥珠單抗聯合化療,對二者療效進行比較。Margetuximab是一種新的Fc工程化的靶向HER2的抗體,具有免疫活化作用。眾所周知,編碼IgG的FcγR的基因具有多態性,這種多態性既影響活化受體也影響抑制性受體,部分多態性可以增加FcγR與Fc的親合力,部分卻可以使親合力下降,Margetuximab經過工程化後能增加部分親合力下降的活化性FcγR與Fc的親合力,因此margetuximab在低親合力FcγR人群中可能有效性會有增加,此外工程化還使得margetuximab與抑制性的FcγR的親合力減少,以減少對宿主免疫系統的抑製作用。總體數據顯示,margetuximab作為抗HER2抗體,能夠進一步增加免疫反應,因此可能會增加抗腫瘤治療作用。
Hope Rugo教授:SOPHIA研究是一項隨機研究,納入了500餘名患者,分別接受margetuximab+化療治療或是曲妥珠單抗+化療治療,所有患者既往均接受過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療,91%接受過T-DM1治療並發生疾病進展。SOPHIA研究顯示,margetuximab組患者的無進展生存較曲妥珠單抗組延長,並具有統計學意義,雖然絕對延長只有一個月,這項分析是由分析中心進行的獨立分析。
參考文獻:
GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall
survival analysis
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>SOPHIA研究:Margetuximab+化療明顯改善經治HER2陽性乳癌