SOPHIA研究:Margetuximab+化療,開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑

尋夢新聞LINE@每日推播熱門推薦文章,趣聞不漏接❤️

加入LINE好友

2019年第42屆聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS®)於2019年12月10-14日在美國德克薩斯州聖安東尼奧召開,SABCS大會是基礎、轉化和臨床癌症研究專業人士的首要會議,因發表世界各地的最新乳癌研究數據而聞名全球。會議期間,Hope S.Rugo教授公布了SOPHIA研究的結果。

SOPHIA研究:Margetuximab+化療,開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑 健康 第1張

研究背景

靶向人表皮生長因子受體2(HER2)單抗是HER2+乳癌患者的治療標準。但是,對於復發/難治性乳癌,曲妥珠單抗,帕妥珠單抗和T-DM1治療進展後的選擇有限。

Margetuximab是一款FC片段優化的HER2單克隆抗體藥物。優化的Fc結構域增加了對激活型Fc受體(FcR)CD16A的親和力,並降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。低親和力CD16A-158F等位基因(約85%人群)已知與曲妥珠單抗和其他抗體療法降低的臨床治療反應相幹。I期試驗中,M表現出可接受的安全性,抗腫瘤活性。

SOPHIA研究:Margetuximab+化療,開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑 健康 第2張

研究方法

SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究,旨在評估margetuximab聯合化療對比曲妥珠單抗聯合化療用於既往經過抗HER2治療的HER2陽性轉移性乳癌患者的療效和安全性。2019年12月10-14日舉辦的聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS)上公布了SOPHIA研究第二次中期總體生存分析的結果。

受試患者以1:1隨機接受每3周1次靜脈輸註15mg/kg劑量margetuximab(n=266)或每3周1次靜脈輸註6mg/kg(或8mg/kg的負荷劑量)曲妥珠單抗(n=270),同時接受4種化療藥物(卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱)中的1種藥物治療,用藥劑量按標準劑量。主要研究終點為中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)。

研究結果

意向性治療(ITT)人群包括536例患者(M,266;H,270)。與對照組相比,margetuximab+化療PFS延長(mPFS 5.8 vs 4.9個月;危險比[HR]為0.76;95%[CI]:0.59-0.98;P =
0.033)。研究者評估的中位PFS兩組分別為5.7個月和4.4個月(HR=0.71,P=0.0006),疾病進展或死亡風險降低29%。研究者還發現在攜帶CD16A 158F等位基因的亞組患者PFS更優(mPFS,6.9 vs 5.1 個月;HR,0.68;95%CI:0.52-0.90;P= 0.005)。

SOPHIA研究:Margetuximab+化療,開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑 健康 第3張

兩組患者的客觀緩解率(ORR)分別為25.2%和13.7%,臨床獲益率分別為48.1%和35.6%。

首次中期分析顯示,在ITT人群中兩組的中位OS分別為18.9個月和17.2個月(HR=0.95,P=0.758),第二次中期分析顯示,兩組的中位OS分別為21.6個月和19.8個月(HR=0.89,P=0.326),CD16A / FF或 FV基因人群(n =
457)的HR為0.82(95%CI:0.58-1.17)。接受margetuximab治療的138例患者(52%)發生≥3級不良事件(AE),對照組為128例(48%)。margetuximab組39例(15%)發生嚴重AEs,對照組為46例(17%)。將介紹OS的第二個計劃中的中期分析(n = 270)以及更新的安全性。

結論

margetuximab +化療對比曲妥珠單抗+化療可改善HER2陽性晚期乳癌患者的PFS。兩者安全性相當。攜帶CD16A 158F等位基因的患者獲益更大,這對HER2陽性轉移性乳癌患者具有非常重要的臨床意義。

Rugo教授來自加利福尼亞聖弗朗西斯科癌症中心,擔任該中心乳腺腫瘤科和臨床研究教育負責人。由Hope Rugo教授報告的SOPHIA研究作為本次大會最重要的口頭報告之一,其令人振奮的初步分析結果為多線治療後的HER2陽性乳腺癌開啟了一條新的治療途徑。
Hope RugoM.D.醫學教授,Professor of Medicine,乳腺腫瘤學和臨床試驗教育主任,Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education,美國加利福尼亞大學舊金山分校海倫迪拉勒家族綜合癌症中心,University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center,San Fransisco, CA。
HER2陽性晚期乳腺癌治療現狀

Hope Rugo教授:首先簡單介紹一下HER2陽性乳腺癌的治療。總體而言,HER2陽性轉移性乳腺癌的治療在過去幾年有很大進步,患者比以往生存更長更好。然而,部分患者經多線治療後疾病仍會進展,因此需要做更多的治療努力。2019 ASCO上CLEOPATRA研究公佈了其更新結果,該研究納入的均是未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌,一線治療採用多西他賽+曲妥珠單抗對比多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗,長期隨訪持續顯示,加入帕妥珠單抗後生存獲益始終存在,很大一部分患者8年隨訪後仍處於疾病無進展狀態。這項研究結果清楚的顯示,未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者有機會獲得長期無進展生存。
此外二項隨機III期研究也證實,二線治療時,與標準治療卡培他濱+拉帕替尼或參研醫生選擇的其他標準治療相比,T-DM1可改善生存。然而二線之後究竟哪些治療更優目前尚不清楚,卡培他濱+拉帕替尼以及其他酪氨酸激酶抑製劑都在評估之中。口服酪氨酸激酶抑製劑對有腦轉移患者俱有一定優勢,因為這類藥物能夠穿過血腦屏障,T-DM1對腦轉移乳腺癌也有一定治療作用。對於大多數患者,二線治療後的選擇與主診醫生直接相關,因此化療藥物選擇多種多樣,繼續靶向HER2治療為優選,口服酪氨酸激酶抑製劑也屬於備選藥物之一。
SOPHIA研究背景

Hope Rugo教授:2019 ASCO會議上我作了SOPHIA研究的口頭報告,SOPHIA研究中的患者均是至少接受過二次抗HER2治療、1~3線化療後進展的轉移性乳腺癌,給予新型抗HER2藥物margetuximab聯合化療或曲妥珠單抗聯合化療,對二者療效進行比較。Margetuximab是一種新的Fc工程化的靶向HER2的抗體,具有免疫活化作用。眾所周知,編碼IgG的FcγR的基因具有多態性,這種多態性既影響活化受體也影響抑制性受體,部分多態性可以增加FcγR與Fc的親合力,部分卻可以使親合力下降,Margetuximab經過工程化後能增加部分親合力下降的活化性FcγR與Fc的親合力,因此margetuximab在低親合力FcγR人群中可能有效性會有增加,此外工程化還使得margetuximab與抑制性的FcγR的親合力減少,以減少對宿主免疫系統的抑製作用。總體數據顯示,margetuximab作為抗HER2抗體,能夠進一步增加免疫反應,因此可能會增加抗腫瘤治療作用。
臨床前研究中將margetuximab與曲妥珠單抗相似的製劑相比較,margetuximab更能增加NK細胞的抗腫瘤作用,而NK細胞同樣具有不同的FcγR基因表型,無論是高親合力還是低親合力基因型的NK細胞的免疫活性均有增加,但特別的是margetuximab對低親合力表型NK細胞活性增加上似乎更優。在一項1期研究中,共納入24名轉移性HER2陽性乳腺癌患者,既往接受過多種治療,給予margetuximab治療後,治療反應率雖然只有17%,但一小部分患者目前仍在margetuximab治療中,已超過4年,這一結果讓人震驚。此外外周血單核細胞研究顯示,margetuximab 對T淋巴細胞也有活化作用,這一點進一步支持假說,即margetuximab具有免疫化活作用。
Margetuximab延長無進展生存,尤其是FcγR親合力下降患者

Hope Rugo教授:SOPHIA研究是一項隨機研究,納入了500餘名患者,分別接受margetuximab+化療治療或是曲妥珠單抗+化療治療,所有患者既往均接受過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療,91%接受過T-DM1治療並發生疾病進展。SOPHIA研究顯示,margetuximab組患者的無進展生存較曲妥珠單抗組延長,並具有統計學意義,雖然絕對延長只有一個月,這項分析是由分析中心進行的獨立分析。
對亞組進行探索性分析,評估FcγR不同等位基因對治療作用的影響,初步結果顯示,似乎CD16A基因多態性對margetuximab治療有效性可產生一定影響,進一步評估發現,患者攜帶CD16A的F基因表型(CD16A 158F)時採用margetuximab治療的無進展生存獲益更多,CD16A的F表型可導致FcγR親合力下降。所以推測當FcγR親合力更高時,margetuximab可能會產生更高的治療活性,但與事實相反,攜帶高親合力的CD16A純合V基因表型(CD16A 158VV)患者採用margetuximab治療獲益似乎與曲妥珠單抗治療獲益相似。
此次ASCO大會上也報告了SOPHIA研究中總生存的初次中期分析結果,目前還沒有太多達到分析要求時的事件發生,意向性治療人群中二組的總生存暫時無顯著性差別,但探索性分析發現,CD16A的F表型患者的總生存明顯不同於其他患者,當然就此得出結論為時尚早,因為現在只是初次中期分析,計劃在2019年下半年將進行第二次中期分析,並於年末報告結果。但現有數據結果非常令人激動,提示由於Fc工程化,使得margetuximab在FcγR的CD16A的F基因表型患者中產生了更多的治療獲益。
SOPHIA研究同樣關注了margetuximab治療的安全性問題,總體與曲妥珠單抗相似,唯一例外是輸注相關反應增加,但可通過預先藥物治療而很好的控制,其實這很容易理解,因為接受曲妥珠單抗治療的患者既往使用過該藥治療,所以較少出現輸注相關反應。
總之,margetuximab作為一種新型的Fc工程化抗體,臨床前數據和1期研究數據顯示具有更強的增加免疫系統的作用。在這項3期研究中,初步結果也證實可以適度改善所有意向性治療患者的無進展生存,對預先設定的亞組CD16A的F表型患者的

參考文獻:

GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall
survival analysis

>SOPHIA研究:Margetuximab+化療明顯改善經治HER2陽性乳癌

About 尋夢園
尋夢園是台灣最大的聊天室及交友社群網站。 致力於發展能夠讓會員們彼此互動、盡情分享自我的平台。 擁有數百間不同的聊天室 ,讓您隨時隨地都能找到志同道合的好友!