HER2陽性乳癌患者如何更多獲益？徐兵河教授帶來SABCS最新熱點

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年末歲尾，作為全世界乳癌領域規模最大的專題會議，聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）學術盛宴正式開啟，哪些研究會成為熱點？又有哪些「懸念」將被揭開呢？

乳癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，在經過10年長期隨訪後，約70%-80%的早期非轉移性乳癌患者可獲治愈。其中，HER2陽性乳癌處於研究的最前沿，其對於評估乳癌的新藥和新的治療方案非常重要。正值2019年聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS)召開之際，來自中國醫學科學院腫瘤醫院的徐兵河教授通過醫學界腫瘤頻道分享了本次SABCS的熱點內容和HER2陽性乳癌的診療現狀。

SABCS2019熱點跟蹤，

HER2陽性早期乳癌新數據公布

乳癌患者的治愈的機會在於早期的系統治療，目前HER2陽性早期乳癌新輔助/輔助治療的遠期獲益因曲妥珠單抗單靶而顯著提高。例如在APT研究中^[1]，TH方案（曲妥珠單抗+紫杉醇）可使低危/淋巴結陰性的HER2陽性乳癌患者的7年無病生存（DFS）率達到93.3% (95% CI
90.4~96.2)。但單靶無法滿足所有乳癌患者的治愈目標，淋巴結陽性等高危人群仍需要進一步升階治療。隨著臨床研究的不斷進展，輔助治療從曲妥珠單抗單靶跨越到了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的治療方案。

2017年在《新英格蘭醫學雜誌》公布的APHINITY研究首次達到了主要研究終點^[2]，結果顯示與曲妥珠單抗單靶方案相比，使用含帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的方案能夠顯著降低患者無浸潤性疾病生存（iDFS）風險19%（HR=0.81，P=0.045）。在淋巴結陽性或激素受體陰性的高復發風險患者中，能夠進一步降低復發風險23%~24%。APHINITY中國亞組具有更高的復發風險，其療效分析結果顯示復發風險下降達45%~51%，與全球意向性治療結果一致，再次驗證帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在高復發風險的臨床獲益。即便隨訪時間較短，但APHINITY研究3年iDFS結果已經證明，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的聯合輔助治療方案可以顯著降低高危HER2陽性早期乳癌患者的復發風險。

本次SABCS會議上公布了APHINITY研究6年隨訪的更新結果^[3]，與3年隨訪結果相比療效數據進一步提高。ITT人群的復發風險下降24%（HR=0.76，96%CI 0.64-0.91），絕對獲益從0.9%增加到2.8%。淋巴結陽性的高危人群6年iDFS的絕對獲益達到4.5% （HR=0.72，95%CI
0.59-0.87）。此外，隨著隨訪時間的延長，激素受體狀態對療效的作用發生了改變。APHINITY研究6年的隨訪結果顯示，無論激素受體狀態如何，患者均可以從雙靶向治療中獲益，激素受體陽性和陰性患者絕對獲益分別為3.0%和2.5%。

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APHINITY 6年的隨訪結果數據再次證實了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗方案在HER2陽性早期乳癌輔助治療中的獲益和優勢，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療仍是目前唯一顯著獲益的輔助治療雙靶聯合方案。

新數據推進HER2陽性

早期乳癌標準治療更新

隨著越來越多的研究結果的公布以及各種新藥的相繼問世，HER2陽性早期乳癌的治療已經進入一個新的時代。目前國內外指南一致推薦，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療作為HER2陽性高復發風險乳癌標準輔助治療方案。在2019 St
Gallen共識中^[4]，已推薦分期為Ⅱ-Ⅲ期的HER2陽性乳癌輔助治療的患者，優選含帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的治療方案；對於某些低分期但合併其他風險因素（如激素受體陰性、年輕、病理分級高）的患者，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的方案也應考慮應用。

此外針對腫瘤較大或局部晚期的高危HER2陽性早期乳癌患者，通過新輔助治療進行降期保乳逐漸成為新的標準。PEONY研究提示在曲妥珠單抗為基礎的單靶向新輔助治療中進一步聯合帕妥珠單抗可顯著提高乳房和腋窩的病理學完全緩解（pCR）率^[5]。在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公布的KIRSTINE研究結果提示^[6]：需要接受新輔助治療的高危HER2陽性早期乳癌患者，在接受了TCH+P（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）新輔助治療並達到pCR後，採用PH（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）的輔助治療方案後3年的iDFS率達到了97.5%，包含帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的新輔助方案為患者帶來更多治愈的機會。

2018年12 月，帕妥珠單抗首個適應證在中國獲批^[7]，用於聯合曲妥珠單抗和化療對高復發風險的HER2
陽性早期乳癌患者開展輔助治療；2019年8月帕妥珠單抗第二個適應證獲批^[8]，作為早期乳癌整體治療方案的一部分，聯合曲妥珠單抗和化療，用於HER2陽性的局部晚期、炎性或早期乳癌患者（直徑>2cm或淋巴結陽性）的新輔助治療。以上兩大適應證的獲批標誌著中國HER2陽性早期乳癌的治療正式進入帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的雙靶時代。

11月28日，2019年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》完整版目錄公布^[9]，帕妥珠單抗注射液被納入其中，隨著APHINITY等研究的循證證據更新以及醫保政策落地的大好形勢，更多早期乳癌患者將獲得走向治愈的機會。

與此同時，KATHERINE研究^[10]顯示對於接受化療+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗新輔助治療但術後未能達到pCR的患者，採用T-DM1與曲妥珠單抗治療相比，3年iDFS絕對獲益提高11.3%，復發或死亡風險顯著降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64， p<0.001），顯示了T-DM1的療效具有絕對的優勢。

基於這一研究結果，T-DM1已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用於在接受含紫杉和曲妥珠單抗方案的新輔助治療後仍有病灶殘留的HER2陽性早期乳癌患者的輔助治療^[11]。令我們欣喜的是T-DM1將很快在中國上市，可以預見的是中國HER2陽性早期乳癌的標準治療將進一步完善，未來會有更多的患者從T-DM1治療中獲益，無懼風險、走向治愈。

晚期HER2陽性乳癌治療策略再思考

隨著越來越多抗HER2新藥進入早期乳癌的治療，既往晚期乳癌的治療策略將面臨考驗。

CLEOPATRA研究^[12]和PUFFIN研究^[13]均顯示了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽一線治療局部晚期或轉移性HER2陽性乳癌患者的獲益，且驗證了該方案在東西方人群中的一致性。今年ASCO上公布的最新更新的CLEOPATRA研究隨訪結果顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗組的8年總生存（OS）率達到了史無前例的37%。因此，基於以上結果帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療毋庸置疑已經成為了國內外HER2陽性晚期乳癌患者的一線標準治療方案。

進一步EMILIA研究^[15]奠定了T-DM1二線標準治療地位。在該研究中T-DM1相比拉帕替尼的二線治療方案，顯著延長了HER2陽性轉移性乳癌患者的無進展生存期（PFS）和OS。此外TH3RESA研究也顯示^[15]，在三線治療上， T-DM1對比醫生選擇的治療可顯著延長患者的PFS和OS。

基於當前的診療現狀，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療和T-DM1在今後幾年仍將是HER2陽性晚期乳癌一線和二線治療的標準方案^[16]。

隨著抗HER2治療藥物不斷上市和各種藥物不斷組合的探索，HER2陽性晚期乳癌患者將會擁有更多的治療選擇。

免疫聯合靶向治療是近年來的熱點。今年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上II期KATE2研究更新了其最新的隨訪結果^[17]。在既往接受過曲妥珠單抗治療的患者中，二線應用T-DM1+Atezolizumab 與T-DM1進行比較。結果顯示T-DM1+Atezolizumab治療在PD-L1陽性亞組，OS有獲益趨勢(HR=0.60，95% CI:
0.32–1.11)。T-DM1+Atezolizumab組和與T-DM1組的中位OS分別為8.5個月 vs 4.1個月，以上結果仍需在III期研究中驗證。

本次SABCS會議也公布了Atezolizumab聯合T-DM1或聯合帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療HER2陽性乳癌的最新研究結果^[18]，顯示Atezolizumab與帕妥珠單抗+曲妥珠單抗或T-DM1聯合方案具有良好的耐受性和安全性，同時以上的聯合治療方案可促進腫瘤微環境中適應性免疫系統的激活。這意味著免疫聯合靶向治療有望在HER2陽性乳癌的治療中大展身手。

CDK4/6抑制劑是晚期乳癌近年來重要的突破，其聯合內分泌治療能夠改善患者的PFS。今年ESMO上公布的II期MONARCHER研究^[19]探討了CDK4/6抑制劑+內分泌治療+抗HER2治療的效果，利用CDK4/6抑制劑+曲妥珠單抗+氟維司群用於曲妥珠單抗治療失敗的乳癌患者進行治療，與曲妥珠單抗+化療相比，患者PFS可顯著獲益。CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療值得進一步探索。

本次會議上，在晚期HER2乳癌治療領域，也有一些令人振奮的新藥的研究被公布，其中具有代表性的兩個研究分別為HER2CLIMB研究以及SOPHIA研究。未來晚期HER2乳癌的治療策略，或許會被這些藥物改寫。

HER2CLIMB研究^[20,21]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照試驗，在局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳癌患者中開展，將Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合方案進行了對比。該試驗入組的患者既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療，47%的患者在入組研究時存在腦轉移。

結果顯示與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現出更優的療效，該治療方案將疾病進展或死亡風險顯著降低了46%(HR=0.54，95%CI:0.42-0.71，p<0.00001)，對腦轉移的患者Tuncatinib表現出優益的療效，腦轉移患者的進展和死亡風險降低52%（HR=0.48，95%CI: 0.34-0.69,
p<0.00001）。

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SOPHIA研究^[22]是一項頭對頭、隨機、開放標簽研究，旨在評估Margetuximab+化療相對於曲妥珠單抗+化療治療HER2陽性轉移性乳癌患者的療效和安全性。入組的患者必須在轉移性疾病治療中接受過至少2種抗HER2治療方案，或接受過帕妥珠單抗（新）輔助治療和至少一種抗HER2治療轉移性疾病，針對轉移性疾病的不超過3種。

研究結果顯示，與曲妥珠單抗+化療相比，Margetuximab聯合化療三線治療HER2陽性轉移性乳癌的患者可改善PFS (5.8個月 vs 4.9 個月；HR=0.76；95%CI:
0.59-0.98；P=0.033)。CD16A基因型且攜帶158F等位基因的患者獲益更大。本次更新的OS結果為第二次中期分析的OS結果，Margetuximab組對比曲妥珠單抗組的中位生存分別為21.6個月 vs 19.8個月，HR 0.89，P=0.326，尚未達到統計學差異，該OS的成熟度為70%，仍需進一步隨訪。

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DESTINY-Breast01研究是一項II期研究^[23]，探索Trastuzumab
Deruxtecan(DS-8201)用於既往T-DM1經治患者的安全性和療效。入組了184例HER2陽性晚期乳癌患者，中位接受治療的線數為6線（2-27線），均接受過曲妥珠單抗和T-DM1治療，65.8%的患者接受過帕妥珠單抗治療。結果提示112例（60.9%）患者達到客觀緩解，中位PFS為16.4個月，中位OS尚未達到。但間質性肺部疾病是重要的潛在風險，致死性（5級）間質性肺疾病的發生率為2.2%，未來將有更多III期研究來進一步驗證DS-8201的療效並探索其安全性管理的方法。

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總結：更期待的獲益

僅30餘年，人類就完成了發現 HER2 基因、成功研發了第一個有效抗癌藥物、到今天的多種抗癌藥物可及，讓越來越多的乳癌患者獲得治愈的機會。隨著曲妥珠單抗和帕妥珠單抗相繼納入醫保，T-DM1即將在中國上市，中國抗HER2藥物的可及性將大大提高。於此同時HER2陽性乳癌的治療策略也將快速變革。

學而不思則罔，思而不學則殆，每一次學術大會都是學術的盛宴，在此期間每一位乳癌的診療工作者都應當不斷進取，努力學習新的知識並將其融入臨床實踐中，以期讓更多乳癌患者獲得最大的治愈機會。

參考文獻

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[7]http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/333925.html.

[8]https://www.roche.com.cn/zh_CN/media/news/news02_20190820.html.

[9]http://www.gov.cn/xinwen/2019-11/28/content_5456662.htm.

[10]von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2019 Feb; 380(7):617-628.

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[19]Sara M Tolaney et al. ESMO 2019.

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[22]Hope S. Rugo et al. SABCS 2019 GS1-02.

[23]Ian Krop et al. SABCS 2019 GS1-03.

[24]Tolaney SM, et al. SABCS 2019 (Abstract GS1-05).

[25]Partridge A et al. SABCS 2019 (Abstract PD10-02).

專家簡介

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徐兵河教授

徐兵河，教授、

主任醫師、博士生導師，國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任。中國抗癌協會乳癌專業委員會第七屆主任委員、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員、國家抗腫瘤藥物臨床監測專家委員會主任委員、國家腫瘤質控中心乳癌專家委員會主任委員、國家癌症中心「中國乳癌篩查與早診早治指南」專家委員會主任委員、中國老年醫學學會老年腫瘤分會副會長、北京乳腺病防治學會理事長、北京乳腺病防治學會內科專業委員會主任委員、北京腫瘤學會副理事長兼秘書長、St.Gallen早期乳癌治療國際共識專家團成員、晚期乳癌（ABC）治療國際共識指南專家團成員。

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