肝衰竭合併真菌感染

1 肝衰竭合併真菌感染的高危因素

1.1 抗菌藥物及激素的使用

肝衰竭患者免疫力嚴重受損，往往合併各種感染，在真菌感染前，大多數患者已發生細菌感染，其中，大腸埃希菌和克雷伯菌是最常見的，多種細菌的混合感染及重復感染亦較常見，臨床上常用三代頭孢菌素，喹諾酮類和碳青黴烯類抗生素進行抗感染治療。另外，臨床上不合理使用抗生素情況也比較多，許多患者應用抗生素起點高、劑量大、療程長，治療中存在不必要的聯合用藥和不依據藥敏結果盲目用藥的情況，在增加真菌感染風險的同時抗生素本身也會對肝臟造成損傷。抗生素在殺滅細菌的同時還可殺滅和抑制正常菌群，尤其是腸道正常菌群，導致腸道菌群失調，益生菌減少，致病菌增多，機體抵抗力進一步下降，導致腸道真菌的過量生長。腸道細菌和真菌的增殖會增加肝臟損傷並形成惡性循環。有研究顯示，益生菌在某種程度上可以減少危重患者侵襲性真菌感染（IFI）的發生率，而且腸道微生態治療必須作為肝衰竭患者綜合治療不可或缺的一部分。大量真菌可以通過腸壁侵襲至腹腔，引起真菌性腹膜炎並進一步擴散，且自發性真菌性腹膜炎比自發性細菌性腹膜炎預後更差，其病死率比自發性細菌性腹膜炎更高。研究表明，使用廣譜抗生素會導致腸道菌群紊亂，念珠菌成為主要菌群，它可以易位至體內的組織和器官，成為IFI的重要來源。此外，為了減輕肝細胞的炎症反應，促進黃疸的消退，臨床上常加用糖皮質激素，在輸血制品、補充白蛋白及人工肝血漿置換過程中，為了預防過敏反應常用小劑量的激素。有研究報導，激素的大量長期使用是引起感染的重要危險因素，且高劑量、長療程使用激素與發生IFI風險呈正相關。激素可顯著抑制細胞免疫和體液免疫，使機體免疫力大大降低，還可導致白細胞吞噬能力下降，菌群失衡，易於感染真菌。有研究顯示，ACLF患者在應用激素治療過程中，侵襲性曲黴菌的發生率會增加，同時也可發生念珠菌血症和巨細胞病毒感染。抗生素和激素的使用時間及劑量與發生真菌感染密切相關，這兩者都可以引起微生態紊亂、真菌大量繁殖。

1.2 侵入性操作

肝衰竭患者由於病情危重，治療中常需要實施一些侵入性操作，如深靜脈置管、經外周靜脈置入中心靜脈導管置管、腹腔穿刺、胸腔穿刺、留置導尿、人工肝等。這些侵入性操作會大大增加醫院內感染的風險，一方面侵入性操作能直接破壞機體的防禦屏障，為真菌的入侵提供了通道；另一方面皮膚表面或環境中的真菌會隨之進入體內，增加真菌感染的機會。另外，由於醫護人員的不熟練操作和無菌觀念不強等原因，進一步加大了感染的風險。多項研究顯示，進行侵入性操作是肝衰竭患者發生真菌感染的高危因素。因此，在臨床工作中要嚴格執行無菌性操作，規範各種侵入性操作的規程，以減少醫院內真菌感染的發生。

1.3 白細胞減少及MELD評分升高

晚期肝病患者，肝功能嚴重受損，導致其合成補體、抗體、趨化因子等能力降低，同時合併細胞及體液免疫損傷，容易發生各種細菌、真菌感染。白細胞作為機體最重要的免疫細胞，能有效抵抗細菌感染，肝衰竭患者由於免疫嚴重受損，白細胞減少極為常見，常預示容易發生感染。研究表明，肝衰竭合併真菌感染的危險因素有多種抗生素聯合使用、白細胞減少和侵入性操作等。MELD評分採用總膽紅素、凝血酶原時間和血清肌酐以及肝病原發病因進行評分，常用於終末期肝病患者病情嚴重程度和預後的評價，評分越高表示肝衰竭越嚴重，短期內死亡的風險越大。陳妍雯等研究顯示，MELD評分升高是肝衰竭患者真菌感染的危險因素，更高的MELD評分與真菌或細菌的感染顯著相關，並提示預後不良。

1.4 其他因素

有研究發現，合併糖尿病是重型肝炎患者發生院內感染的高危因素；較高的HBV DNA載量是ACLF繼發IFI的獨立危險因素；失代償性肝病患者發生隱球菌性腦膜炎和隱球菌血症的風險增加了24倍。

2 肝衰竭合併真菌感染的臨床特點及診斷方法

2.1 臨床特點

肝衰竭繼發IFI以肺部感染最多見，其次為消化道、泌尿道、血液及腹腔。引起IFI的病原體可分為兩類：真性致病菌和條件致病菌。真性致病菌比較少，主要包括組織胞漿菌與球孢子菌，它們可以侵入正常宿主或者免疫低下的患者引起疾病，其中在免疫力嚴重受損的患者中感染真性致病菌通常是致命的。條件致病菌主要有念珠菌和曲黴菌。IFI中最常見的病原體主要是念珠菌，其中白念珠菌占50%以上，近年來非白念珠菌也成為IFI的致病原因。肝衰竭的患者感染真菌主要菌屬為假絲酵母菌屬、曲黴菌屬，感染前3位的分別為白色假絲酵母菌、曲黴菌、光滑假絲酵母菌。肺部真菌感染常表現為寒戰發熱、咳嗽、咳痰、痰液黏稠、氣促，嚴重者可能有呼吸困難、精神症狀等，特別是曲黴菌性肺炎，呼吸困難呈進行性加重；口腔感染可出現口腔黏膜白斑；消化道感染常表現為頑固性腹瀉且大便可呈泡沫樣、豆渣樣或黏液樣便；泌尿道感染症狀不是很明顯，可有尿頻、尿急、尿痛的症狀，還可伴有尿道瘙癢，主要表現為患者尿檢培養結果為陽性；血液感染的患者，常表現為感染後1~2 d高熱不退，黃疸加重、皮膚見瘀點瘀斑等；腹腔感染中表現為腹痛、腹脹，腹部柔韌感明顯，但腹膜刺激征不典型。由上可知，發生真菌感染的臨床表現特異性差，容易被原發症狀所掩蓋，且常伴有細菌感染，導致真菌檢出率低，早期臨床診斷和治療難度大，容易誤診和漏診。

2.2 診斷方法

侵襲性真菌感染目前採用分層診斷體系分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別，主要由危險(宿主)因素、臨床特徵、微生物學檢查、組織病理學4部分組成，組織病理學仍是IFI診斷的金標準。肝衰竭合併真菌感染的患者由於臨床上缺乏特異性表現，目前還沒有快速、準確診斷真菌感染的有效方法，當臨床上出現以下表現時應高度懷疑IFI的可能性：（1）無法明確病因的長期發熱，特別是應用廣譜抗生素治療48~72 h無效或體溫控制後復升；（2）外周血白細胞升高，使用廣譜抗生素無法控制；（3）影像學上肺部CT出現光暈征、新月形空氣征、實變區域內出現空腔等典型真菌感染表現；（4）合併腹水時經積極對症治療，腹水再次增加或出現肝性腦病等情況；（5）患者血清及無菌體液中G試驗、GM試驗結果持續陽性且檢測數值持續升高。對於此類患者應進一步送檢真菌相關檢查，尋找真菌感染的病原學依據。

3 肝衰竭合併真菌感染預後的影響因素

3.1 宿主因素

肝衰竭時肝細胞持續損傷導致異常宿主免疫反應、全身炎症反應和感染，肝衰竭患者因肝細胞大量壞死，肝內單核-巨噬細胞系統受損，導致巨噬細胞及白細胞黏附功能降低，肝臟解毒功能下降會使腸道細菌通過門靜脈系統易位引起全身感染。肝臟網狀內皮系統對循環中病原菌、內毒素等有害物質清除能力降低甚至喪失，一旦發生真菌感染後其預後較差，患者病死率增加。慢性肝衰竭患者病情較重、病程較長，其發生醫院內感染的死亡風險明顯高於亞急性肝衰竭。郭愛斌等研究顯示，高齡、合併糖尿病、合併真菌感染是導致肝衰竭患者死亡的高危因素。影響肝衰竭合併真菌感染患者預後的宿主因素主要有並發症數量、Child-Pugh分級等，肝衰竭患者由於肝功能嚴重受損，會出現一系列的並發症，如胸腹水、自發性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病等，進一步影響機體的免疫功能，導致免疫力嚴重下降，容易並發細菌和真菌的感染，病死率增加。因此，肝衰竭合併真菌感染患者的並發症數量越多及Child-Pugh評分越高的患者預後越差。

3.2 真菌感染

種類不同的真菌種類對患者的預後影響不同，有的真菌侵襲力比較強，如曲黴菌，容易侵犯到深部組織器官，造成多器官功能衰竭。據相關文獻報導，感染假絲酵母菌的患者病死率約為30%~40%，而感染曲黴菌患者病死率高達50%~100%。林芳等研究發現，侵襲性曲黴菌對肝衰竭病情影響最顯著，預後最差，其次是侵襲性念珠菌感染，淺部真菌感染影響最小。陸暉等研究也發現侵襲性毛黴菌感染對肝衰竭患者病情惡化的影響最大，酵母菌感染（白色假絲酵母菌為主）對病情影響最小。

3.3 抗真菌療效

目前，肝衰竭的預後評估系統主要包括Child-Pugh評分、MELD評分及在其基礎上改進的各種評分系統。最近，大陸學者應用促甲狀腺激素等指標建立了HBV-ACLF新型預後模型HINT，HINT評分與其他評分相比更加簡便，用於預測患者30 d病死率的性能更高，連續檢測促甲狀腺激素水平，有助於預測HBV-ACLF患者的臨床病程。有文獻報導，MELD-Na評分對HBV-ACLF的短期預後具有一定的預測價值。有研究顯示，ACLF的嚴重程度及器官衰竭的發生，與Kupffer細胞產生的可溶性抗原CD63、甘露糖受體密切相關，並且能更準確的預測ACLF患者的28、90、180 d的病死率。Fischer等研究還發現IL-10和IL-17升高與ACLF患者的90 d病死率相關。在肝衰竭患者中，感染是治療上要面臨的主要挑戰，合併真菌感染後的預後更差，目前臨床上常用的抗真菌藥為多烯類、三唑類和棘白菌素類，抗真菌的療效與這類患者的預後密切相關。一旦臨床上考慮有真菌感染，抗真菌藥物應該盡早加以使用。終末期肝病合併真菌感染的患者應用卡泊芬淨治療的療效明顯、安全性較好。對於ACLF合併侵襲性肺曲黴菌病患者，唑類抗真菌藥可延長生存時間，且常規劑量的伏立康唑對肝臟沒有明顯副作用。有研究表明，抗真菌的療效與是否合併肝性腦病和抗真菌藥物的使用時間是否＞14 d密切相關。

4 小結

臨床醫師應該熟練掌握肝衰竭合併真菌感染的臨床特點，同時了解肝衰竭並發真菌感染的危險因素，做到提前發現，及時治療，對存在高危因素的患者應加強監測。另外，對於已經感染真菌的肝衰竭患者要了解影響其預後的危險因素，針對具體情況積極有效救治，盡可能降低其病死率和提高生存質量。目前國內外學者對肝衰竭合併細菌感染相關研究較多，但對合併真菌感染研究報導較少；對肝衰竭合併真菌感染的危險因素研究的較多，但對於預後方面的研究報導比較少，所以，影響肝衰竭合併真菌感染預後相關因素還值得進一步研究，來更好的指導臨床醫生採取有效措施降低其病死率。

引證本文：王宇, 胡瑾華. 肝衰竭合併真菌感染髮病特點及預後影響因素[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(2): 419-423.