Science 子刊：治療高血壓腎病有望通過代謝干預來實現

長期的高鹽攝入會增加患高血壓的風險，而高血壓是一種常見的慢性病，通常認為它會損害腎臟的腎小球，導致尿蛋白增加，從而引起腎臟疾病。

為了研究腎臟疾病，科研人員使用了一個多組學策略，即整合併分析了代謝組學、磷蛋白組學和蛋白組學的數據，發現了代謝組控制的與生理功能相幹的關鍵通路和機制，其成果發表在《Science Signaling》期刊上。

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DOI: 10.1126/scisignal.aax9760

首先，研究者建立一個高血壓和蛋白尿大鼠模型——the Dahl salt-sensitive (DSS)，高鹽飲食對DSS大鼠的血壓影響分為兩個階段，1.血壓在第一周內開始升高；2.隨著血壓升高，伴有腎損傷。

將DSS大鼠從正常飲食(0.4%)改為高鹽飲食(4%)7天和21天，對現取的腎小管和腎小球進行非靶向代謝組學分析（untargeted metabolome analysis）。

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對鹽敏感的大鼠進行組織特異性表型和非靶向代謝組學分析

結果顯示，在誘發高血壓時，蛋白尿增加，組織或腎小球在第7d末無損傷，而在21d，蛋白尿含量增多、大量組織損傷，同時影響皮質管狀組織和腎小球。

之後對DSS大鼠的腎小球和腎小管進行靶向代謝分析（Targeted metabolomic analysis），發現第21天，三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值顯著降低，氧化脂質5-羥基十二碳酸(5-hydroxyeicosatetraenoic acid,
5-HETE)、9-HETE和15-HETE在腎小球中增加，而在小管中不增加，表明腎小球的代謝功能出現障礙。而非腎小管。

代謝組學變化可能直接導致磷酸化蛋白依賴信號的改變，因此，對DSS大鼠進行基於MS的磷蛋白組學分析，尤其是腎小球。

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磷蛋白組學分析

通過定量分析大約3000個磷酸肽，發現有90個磷酸肽在第7天被調節，而只有5個磷酸肽在第21天被調節。同時， Prkaa2作為AMPK的催化亞基，它的抑制位點磷酸化減少，可以使AMPK激活，進而誘導RPTOR激活位點也發生磷酸化，最終激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin complex 1,
mTORC1）。其中，AMPK指單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activated protein kinase）。簡而言之，代謝信號通過mTOR和AMPK信號傳遞。

蛋白質組學分析揭示了參與支鏈氨基酸分解代謝的酶豐度增加，從而解釋了代謝物豐度降低的原因。表明代謝過程中酶的改變是腎小球疾病的一個保守特征。

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蛋白質組-代謝組整合分析

該研究旨在分析誘發高血壓後1周、3周的腎小球和腎小管的變化，發現代謝損傷發生在腎小球，而腎小管的改變主要與氨基酸處理的改變有關。早期腎小球是用於能量的消耗，具體涉及GTP、脂質分解和不同氨基酸種類的使用，這些導致AMPK信號和磷酸化依賴信號傳遞到細胞骨架，調節代謝產物蛋白的變化。通過多層組學提供了高血壓腎損害的概況，指出代謝或飲食干預可能是預防和治療腎小球疾病和高血壓腎病的新選擇！

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參考資料：

[1] https://stke.sciencemag.org/content/12/611/eaax9760

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