HER2陽性乳癌腦轉移系統治療新進展，你都了解嗎？

2019-12-19 尋夢園健康 293 Views

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乳癌腦轉移系統治療的現狀與思考~

2019年國際乳癌重量級學術活動的「收官之作」——第42屆聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）於12月10日-14日在美國盛大舉行。在本次會議中，來自Dana-Farber癌症研究所的Nancy U. Lin教授對HER2陽性乳癌腦轉移系統治療的現狀及進展做了精彩匯報！

乳癌患者腦轉移發生率居高不下

在臨床診療中，乳癌腦轉移很常見，約有50%的HER2+轉移性乳癌（MBC）、25%-50%轉移性三陰性乳癌（TNBC）、10%-15%雌激素受體（ER）陽性MBC會發生腦轉移。盡管乳癌的輔助治療有了很大的進步，但中樞神經系統（CNS）轉移的發生率仍居高不下。對於HER2+的乳癌患者來說，隨著抗HER2靶向藥的不斷問世，這部分患者的治療效果明顯改善，生存期得以延長，但腦轉移的發生率也隨之升高。

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乳癌腦轉移發生率升高趨勢

因此，在HER2+乳癌患者的診療過程中，我們不能忽視CNS的發生。預防及控制CNS的發生主要可以從兩個方面入手，在輔助治療中加入預防治療藥物和在晚期轉移性乳癌中進行預防及針對性治療。

HER2+乳癌腦轉移的治療現狀

對於乳癌腦轉移患者，全腦放療（WBRT）及立體定向放射外科治療（SRS）是常用有效的治療手段，但後續缺乏有效的維持藥物。

目前針對HER2+乳癌腦轉移的治療靶向藥物主要有拉帕替尼、來那替尼（Neratinib）、Tucatinib、曲妥珠單抗及T-DM1。拉帕替尼作為單一治療藥物作用不佳，CNS客觀緩解率（ORR）只有6%。拉帕替尼+卡培他濱聯合治療已有多個臨床試驗證實其有效性，在預先接受過放療的病人中，CNS的ORR約為20%-38%；其中2013年發表於《柳葉刀腫瘤》的一項研究顯示在未接受放療的HER2+乳癌腦轉移病人中，拉帕替尼+卡培他濱治療的CNS
ORR可達66%。

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拉帕替尼+卡培他濱聯合治療HER2+乳癌腦轉移療效匯總

TBCRC 022臨床試驗

一項TBCRC 022研究探討了來那替尼聯合化療治療HER2+乳癌腦轉移的有效性和安全性。該II期非隨機、非盲、三組平行研究入組患者49例，其中37例之前未接受過拉帕替尼治療（3A組），12例接受過拉帕替尼治療（3B組）。

結果顯示，3A組、3B組的CNS ORR分別為49%、33%，中位無進展生存（PFS）分別為5.5個月和3.1個月，中位總生存（OS）分別為13.3個月和15.1個月。該研究結果表明，來那替尼＋卡培他濱對於難治性HER2+乳癌腦轉移患者有效。

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TBCRC 022研究結果

HER2 CLIMB臨床試驗

Tucatinib是近年來HER2治療領域令人關註的一個藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑，耐受性良好。一項關於「Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗」治療HER2+乳癌腦轉移的I期試驗結果顯示出較好的抗腫瘤活性，患者的CNS ORR 為42%，而且毒性反應也較低。

HER2 CLIMB研究是一項隨機、雙盲臨床試驗，旨在評估Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗治療HER2+轉移性乳癌患者的療效和安全性。入組患者按2:1隨機分到Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯合用藥組與卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑（Pbo）方案組。所有入組患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療，約47%的患者存在腦轉移。

研究結果發現，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗組和卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑組患者的1年PFS率分別為33%和12%，兩組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗方案表現出更優的療效（HR=0.54，95%CI 0.42-0.71，p<0.00001）。

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HER2 CLIMB研究結果

重要的是，在亞組分析中，對於腦轉移患者，接受Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯合用藥也明顯降低了患者的疾病進展或死亡風險。Tucatinib已被FDA授予治療乳癌腦轉移患者的孤兒藥資格。

正在開展的治療相幹研究

其他研究包括正在進行的PATRICIA II期臨床試驗，該試驗將CDK4/6抑制劑哌柏西利與高劑量曲妥珠單抗聯合用於 HER2+乳癌腦轉移患者的治療。

另外，先前的基礎研究顯示T-DM1更夠延長CNS移植瘤小鼠的生存；一項I期臨床試驗顯示Tucatinib+T-DM1可改善乳癌腦轉移患者的生存，CNS ORR為36%；最近發起的HER2CLIMB-02臨床試驗也旨在驗證T-DM1±Tucatinib在乳癌腦轉移患者中的治療有效性。

而另一項TBCRC 022（cohort 4）也在探索來那替尼+T-DM1治療HER2+乳癌腦轉移患者的有效性及安全性。

乳癌腦轉移的預防治療

我們都知道，阿來替尼可預防ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）患者腦轉移的發生，目前預防乳癌腦轉移的相幹臨床研究也在開展，一部分試驗也取得了一定的預防效果。

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乳癌腦轉移預防治療相幹的研究匯總

總結及展望

1. 抗HER2相幹的靶向藥物如拉帕替尼、來那替尼、Tucatinib、曲妥珠單抗單藥或與化療組合的治療方案在治療HER2+乳癌腦轉移取得一定的成功，但療效還有進一步提升的空間。

2. 目前，CNS預防治療相幹臨床試驗得到的數據缺乏強有力的證據支持，能夠有效穿透血腦屏障的藥物是提高腦轉移治療效果的關鍵。

3. 在未來藥物研發方面，優化增強HER2抗體透過血腦屏障的能力對控制CNS十分重要，有效的利用臨床前模型來更好的指導藥物治療。

4. 在臨床試驗設計方面，希望能納入更多的新發或進展的腦轉移患者，嚴格評估這部分患者的生存預後，新的靶向藥物的聯合應用可能會給CNS患者帶來更多獲益。

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：青青子衿

責任編輯：Sharon

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