瘙癢和疼痛的透析：治療尿毒症瘙癢和不安腿的新方法

背景：尿毒症瘙癢症（UP）和腿不安定綜合征（RLS）是接受慢性透析的終末期腎臟病（ESRD）患者的嚴重因素。這些慢性麻煩症狀導致生活質量（QOL）顯著下降，死亡率增加。盡管具有令人不安的特徵，但這些症狀通常仍未被醫療保健提供者所認識。因此，認真攝取病史和逐步治療是必不可少的。已經證明了許多藥理學和非藥理學治療可以幫助控制這兩種疾病。

摘要：在這篇綜述中，我們討論了維持透析的ESRD患者中有關UP和RLS的最 新髮現。我們還在這組患者中檢查了不同的治療選擇。這些患者中的大多數沒有機會接受腎臟移植，並且需要針對這些沉重症狀進行其他治療，以改善其QOL和預後。

關鍵信息：UP和RLS在維持性透析的ESRD患者中很常見，但診斷不足，這與患者QOL下降和預後不良有關。這些病症的病理生理學仍未很好理解。因此，關於治療方案仍然存在爭議。治療這些疾病為改善與健康相關的生活質量和透析患者的結局提供了機會。

©2019 S.Karger AG，巴塞爾

尿毒症不安腿綜合征

RLS指的是腿部感覺不適，並伴隨著無法抗拒的移動它們的衝動。該綜合征的症狀是晝夜節律，通常在晚上開始。在不活動和休息期間，RLS症狀惡化，並且通過運動暫時緩解。據報導，普通人群中RLS的患病率是3.9％至15％。間ESRD患者經歷維持性透析，RLS的患病率的範圍為6至60％[女性與發病率較高]。此外，已證明尿毒症RLS與透析時間長短有關。這種增加的發病率可以部分由透析期間的不活動加劇或觸發RLS症狀來解釋。

由於RLS會導致失眠，因此被認為是單獨的睡眠障礙。在尿毒症RLS中也觀察到肌肉萎縮的證據。該綜合征與QOL降低和焦慮和抑鬱的患病率增加相關，尤其是在進行血液透析（HD）的個體中。另外，增加了對心/腦血管事件和死亡率風險已經被這些患者[之間表現出]。尿毒症RLS仍然是診斷不足的臨床疾病，因此需要醫生的更高認識。

病理生理學

ESRD中RLS的病理生理學仍然知之甚少。根據最廣泛接受的RLS假設，特定大腦區域的鐵代謝異常會導致多巴胺能功能障礙，中阿片系統功能障礙，周圍神經受損和遺傳易感性。在尿毒症的RLS中觀察到亞臨床周圍神經異常。尿毒症毒素可能是尿毒症RLS的病因，因為在大多數情況下，成功進行腎臟移植後，這一問題得到了改善。

在普通人群和ESRD患者中尋找RLS的遺傳基礎都引起了特別關注。在薈萃分析中，Schormair等人。在歐洲個體中確定了RLS中潛在的分子靶標。他們報告說，MEIS1（作為轉錄調節子以及位於2p14的轉錄激活因子）被確認為最強的遺傳危險因素RLS（OR 1·92，95％CI 1·85-1·99）。此前，Schormair等人。[16]證明BTBD9基因（已知參與蛋白質間相互作用，位於6p21.2上）與來自德國和希臘的ESRD患者的尿毒症RLS相關，因此，在此對RLS的遺傳易感性做出了貢獻本組患者[16]。

另一項研究提示高半胱氨酸和甲狀旁腺激素（PTH）水平升高可能具有病理作用，導致HD患者磷酸鈣產品失衡[17]。最近，有人提出了C反應蛋白（CRP）/白蛋白比率-周圍炎症的生物標誌物與氧化應激-和RLS之間的相關性[18]。

尿毒症不安腿綜合征的治療

維持性透析對ESRD患者進行RLS的管理仍然具有挑戰性。進一步了解尿毒症RLS的病理生理學將增強治療策略。盡管如此，治療可以分為兩種一般方法：藥理學和非藥理學。通過使用藥理學或非藥理學治療，或通過這兩種方法的組合，可以改善這種狀況。

尿毒症RLS的非藥物治療方法可有效緩解症狀。在一般人群中，減輕RLS的方法包括保持良好的睡眠衛生，減少吸煙，飲酒和使用咖啡因，增加運動量以及停止使用任何可能加劇RLS的藥物。另外，經顱刺激，氣壓壓縮，振動墊和針灸等也正在成為研究RLS的干預手段。參加有氧運動訓練計劃不僅可以改善HD患者的QOL，改善尿毒症患者RLS的嚴重程度，還可以降低死亡率。此外，在這些患者中，低劑量多巴胺激動劑與運動的組合將是高劑量多巴胺激動劑的替代。Jaber等人計劃對短期家庭高清進行多中心，隊列研究，並計劃進行12個月的隨訪。顯示，在12個月後進行短暫的HD療程（每周6療程）既可以顯著改善RLS症狀的嚴重程度評分，又可以減少睡眠障礙。

尿毒症RLS的藥理管理研究不足。在這方面，證據最充分的最常用處方藥物是加巴噴丁和非麥角多巴胺激動劑，例如羅匹尼羅，羅替戈汀和普拉克索。這些藥物已經獲得美國食品和藥物管理局都和歐洲藥品管理局。其他研究表明，維生素C補充劑可以通過不同機制在控制RLS中發揮作用。通過減少炎症和增加鐵從胃腸道的吸收，鐵的生物利用度和代謝作為抗氧化劑。然而，補充鐵或促紅細胞生成素對尿毒症RLS的有益作用仍存在爭議。同樣，維生素E和C均可增加多巴胺的合成。葉酸替代也可以改善尿毒症的RLS 。

除了所有其他好處，腎移植尿毒症減少RLS [症狀]。有證據表明甲狀旁腺切除術可改善HD患者的RLS 。但是，此觀察結果來自單中心，小型無盲研究，應在其他環境和更嚴格的設計中進行測試。

尿毒症瘙癢症

UP是晚期腎臟衰竭患者（包括接受慢性維持性透析的患者）中的另一種常見不適症狀。UP並沒有明顯的皮膚模式，並且在整個身體表面從局部瘙癢到全身瘙癢都有所不同。的經歷HD [患者超過40％的患者]和> 60％的腹膜透析（PD）報告該慢性疾病。男性中UP的報導更為頻繁。這種侵入性症狀已經與健康相關生活質量減量相關聯，並與抑鬱症有關，並增加了死亡[風險]。維持HD患者UP也與2年心血管疾病死亡率相關。盡管具有令人不安的特徵，但透析提供者並未充分認識到這種症狀。

UP的臨床表現可能隨著時間的推移在不同患者中發生顯著變化。通常，UP是一種雙側不連續瘙癢，在夜間更為劇烈，會干擾正常的睡眠。UP通常會持續很長時間（數月至數年）。

這種情況與較低的透析充分性，使用低通量（與高通量透析器），丙型肝炎病毒陽性，較高的血清CRP水平，較高的血清鈣和磷有關。水平，當前或最近吸煙，老年，潛在的抑鬱症和鐵蛋白水平升高。

腹膜透析和血液透析患者的尿毒症瘙癢

考慮到不同的透析方式，這兩組慢性透析患者之間的決定因素，患病率，嚴重程度和UP結果可能有所不同。Min等人的研究。證明，PD患者的UP患病率和UP強度高於HD患者。但是，他們的結果並未顯示UP和全因死亡率在HD和PD中都沒有任何顯著相關性。他們還發現，UP與HD中的血清白蛋白水平和PD中的總Kt / V獨立相關。同樣，在透析結果和實踐模式研究中，HD患者血清白蛋白水平與UP強度之間的關係報告了相似的結果。Ko等。報導了有關HD患者較低的Kt / V與UP加重之間的關聯的相似結果。Badiee Aval等人進行的前瞻性隊列研究。報導，PD患者的UP有幾個獨立的決定因素，例如更高的蛋白質攝入量，更長的透析時間，更高的完整PTH血液水平和更高的CRP 。Badiee Aval等。報導，HD患者的血清鋁水平可能與UP的發展有關。該研究受到橫斷面設計的限制，並且缺乏飲食或水中鋁攝入量的數據。

病理生理學

UP的確切發病機制仍然未知。已懷疑各種物質為致敏原。同樣，微炎症被認為是UP的原因。繼發性甲狀旁腺功能亢進症不受控制的甲狀旁腺切除術後持久性UP改善。該觀察結果提出了以下假設：PTH可能在UP的發病機制中起作用。

乾燥病（異常乾燥皮膚）為UP [另一疑似因子]。UP中維生素A的組織濃度增加和鈣和鎂鹽作為致敏原引起的轉移性微鈣化已被牽連，這一發現也引起爭議。在台灣的HD中心研究人員發現血清鉛和鋁的水平到UP [直接關聯的該增加的濃度]。維持性HD患者鋁的主要來源是用於透析液的水和含鋁磷酸鹽黏合劑。

HD患者血清中的CRP水平升高和T-Helper1-細胞及白介素-6濃度相對升高已被認為是引起瘙癢的微炎症因子。Badiee Aval等。顯示白介素31與UP強度之間的相關性。由於UP對抗組胺藥無反應性，組胺的作用值得懷疑。

已經提出，瘙癢介導神經的增殖是UP的另一種致病機制。尿毒症瘙癢的的口服施用後基本上改善μ阿片受體拮抗劑納曲酮。這些臨床觀察結果提出了這樣的假說，即內啡肽含量升高和內源性嗎啡水平升高可能會更強烈地刺激中樞μ阿片類受體。最近的一項研究評估了與對照組相比有和沒有瘙癢症的尿毒症患者血清中神經營養蛋白4的水平。他們的結果顯示血清神經營養蛋白4水平與UP嚴重程度之間存在顯著相關性。

尿毒症瘙癢症的管理

UP的治療仍是令人沮喪的努力，對其治療尚無共識。缺乏有效的已知療法是由於對潛在的病理生理機制缺乏足夠的知識和了解。已測試了各種經驗性治療方式，包括藥理，非藥理或聯合治療方式，新型藥物也在研究中。

醫生建議從優化透析方式，皮膚補液療法和營養開始，逐步管理UP。考慮到乾燥症是ESRD患者瘙癢症的重要病因，因此應將每天使用潤膚劑進行皮膚補液療法作為基線治療方法。HD處方修改已被建議作為UP管理的合理方法。高通量高清，帶血液灌流的血液透析濾過和高通透性高清是可以顯著緩解UP的高清替代方案。降低高PTH患者的PTH水平並因此優化鈣和磷水平是另一種選擇。據報導，在頑固性UP的PD患者中，紫外線B光療是一種有效的附加療法。然而，長期認為皮膚惡性腫瘤風險增加是另一個嚴重的副作用。Badiee Aval等人的系統綜述和薈萃分析。證實針灸和指壓法作為對其他療法無反應的UP的替代療法是有效的。

根據不同的研究，抗驚厥藥，加巴噴丁和普瑞巴林，通過集中作用於α-2-Δ蛋白，電壓門控鈣通道的輔助亞基，是2種可行的藥物用於管理UP 。基於一個假設，即考慮到大多數拮抗作用的μ-和kappa-阿片受體之間的活性不平衡，有利於-μ受體活化，因此建議應用kappa激動劑Nalfurafine治療尿毒症瘙癢。系統評價和薈萃分析的結果表明，該藥物對尿毒症瘙癢的止癢作用。但是，失眠是該藥的副作用，阻礙了其在治療尿毒症瘙癢中的應用。

考慮到炎症作為病因，已經報導了孟魯司特（一種白三烯受體拮抗劑）對UP的療效，特別是對難治性瘙癢的療效。另外，已經提出了通過調節炎性標記和細胞因子的抗抑鬱舍曲林，作為治療尿毒症瘙癢的一種選擇。無需調整ESRD患者的劑量這一事實使舍曲林成為解決該問題的選擇。此外，他克莫司和吡美莫司的局部免疫抑制劑藥膏顯示出UP的強度降低。通過穩定肥大細胞，克羅莫林鈉已被證明是降低UP強度的另一種選擇。天然油，辣椒鹼，薑黃和草藥制劑已經研究了控制尿毒症瘙癢。但是，難治性UP的確切治療方法是腎臟移植。

結論

ESRD患者經常受到慢性症狀和問題的影響，這些症狀和問題對其健康相關的QOL產生負面影響，並導致睡眠不足。RLS和UP是2個主要的投訴，它們經常重疊並存。盡管這些綜合征的患病率很高，但醫療保健提供者經常忽略它們。因此，獲得仔細的病史對於識別和治療這些疾病至關重要。考慮到可用資源，提供者應根據患者的喜好，藥物之間的潛在相互作用以及藥物不良反應來進行治療。如本綜述所述，治療方法可以是逐步的，可以與鼓勵行為改變，非藥物和藥物方法有所不同。逐步治療方法可以從非藥物療法開始。藥物治療的下一步應該考慮症狀的嚴重程度，症狀的影響以及副作用以及患者的偏愛。新的藥物和非藥物方法正在出現，以解決維持性透析患者中的UP和RLS。

來源：血液淨化雜誌

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