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導讀：
本期醫脈「藥」聞，小編整理了「糖尿病疫苗最新進展」，「Nature子刊揭示二甲雙胍減肥機制」，「秋水仙堿‘神’在哪裡？」，「1型糖尿病預防藥物」，「GLP-1RA與SGLT-2i降糖、減重效果對比」，「德谷胰島素大大降低死亡風險」幾方面內容，與大家分享。
一
1型糖尿病疫苗，在特定亞組人群中表現出顯著療效
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最近，一篇有關於1型糖尿病（T1DM）疫苗研究進展的新聞發表於英國Diabetes.co.uk網站。研究人員表示，通過對於早前參加過臨床研究的530多名參與者，研究數據的事後分析表明，Diamyd疫苗在白細胞抗原（HLA）陽性的參與者人群中，表現出了積極、具有統計學意義的T1DM預防效果。
人類內源性谷氨酸脫羧酶（GAD）在大腦神經細胞表達的同時，也表達於分泌胰島素的胰腺β細胞，是T1DM發病過程中主要被攻擊的自身抗原。而Diamyd疫苗的主要成分包括人類內源性谷氨酸脫羧酶65（GAD65）和氫氧化鋁，這種治療方案屬於特異性抗原免疫治療，目前此類藥物仍處於IIb期臨床研究階段。
二
Nature子刊：揭示二甲雙胍減肥機制
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多項研究表明，二甲雙胍在降糖之餘可帶來體重減輕的額外獲益，但背後機制尚不清楚。近期，發表於Nature Metabolism的一項研究為我們揭示了謎底。
研究人員發現使用二甲雙胍治療會顯著增加T2DM患者血清中生長分化因子15（GDF15）的上調，而最近有研究表明，重組GDF15與腦幹中的GDNF受體相互作用，能夠抑制食欲並促進體重減輕。因此推測二甲雙胍減肥的機理與對GDF15的調控有關，之後進行動物試驗來驗證。
在小鼠原代肝細胞中進行的體外給藥試驗表明，二甲雙胍確實可使GDF15的表達增加55％。在GDF15基因敲除的小鼠中給予高脂飼料以及臨床治療劑量的二甲雙胍，與相同處理的野生型小鼠相比，試驗組小鼠無法產生GDF15上調，也未引起食欲降低和體重減輕，證實GDF15是二甲雙胍減輕體重的重要一環。進一步研究發現，二甲雙胍增加肝細胞GDF15分泌是由ATF4應激通路介導的。
簡而言之，二甲雙胍抑制食欲並減輕體重的作用，與上調肝細胞分泌GDF15有關，並且這是由ATF4應激通路介導的。
三
新一代「神藥」？秋水仙堿痛風以外帶來多重獲益
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多項研究表明秋水仙堿能夠帶來多項額外獲益，近年來醫學領域對於此藥的關註越來越多。甚至有人稱之為繼二甲雙胍之後的又一「神藥」，那麼除了緩解痛風急性疼痛外，它還有哪些作用呢？
1.自身免疫性疾病的治療
家族性地中海熱（FMF）是一種常染色體隱性遺傳病，屬於自身免疫性疾病，該病好發於地中海地區，兒童多發，起病多在20歲以前。
Meta分析數據顯示，秋水仙堿能有效治療FMF，減輕發熱、腹痛等症狀，可預防60％的患者症狀發作，使20%-70%的患者發作次數減少；同時能預防淀粉樣亞單位在細胞外聚集為成熟淀粉樣纖維，從而預防FMF最嚴重的並發症——腎臟淀粉樣變的進展。
2.惡性腫瘤
秋水仙堿的抗腫瘤作用已經得到證實，其機制包括：抗增殖效應，秋水仙堿可抑制微管的形成，將腫瘤細胞的復制過程抑制在G2/M期；秋水仙堿可促進腫瘤細胞的凋亡。
目前，秋水仙堿在腫瘤領域的應用十分有限，部分原因在於藥物的副作用和毒性。已有研究者對秋水仙堿的分子結構進行改造，通過合成秋水仙堿衍生物，期望增強其抗腫瘤作用，同時減少藥物毒性和副作用。
3.心血管疾病
COLCOT研究表明，秋水仙堿可帶來冠心病治療獲益。此外，多項小規模研究表明，其還可能帶來慢性心力衰竭、心房顫動、心包炎以及心包切開術後綜合征的治療獲益。
四
Teplizumab顯著延緩1型糖尿病發病，目前已進入快速審批通道
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Teplizumab是一種抗CD3單克隆抗體，研發主要用於T1DM的預防和延緩，暫未上市。
2期臨床研究結果表明，相比於安慰劑，Teplizumab可顯著延緩T1DM高危人群的疾病診斷時間達2年（治療組的中位診斷時間為48.4個月，安慰劑組為24.4個月），該藥帶來的獲益在給藥後的前3年效果最好。安全性分析表明，皮疹和短暫的淋巴細胞減少是主要的不良反應，但均在預期範圍內，可自行緩解。
雖然此類藥物尚未在國內外上市，但2019年8月美國食品藥品監督管理局（FDA）已授予其突破性藥物資格，正式進入快速審批通道（一般為期6個月）。如果此類藥物獲準上市，對於T1DM高風險人群來說無疑是個好消息。
五
PIONEER 2研究：降糖與減重，GLP-1RA略勝SGLT-2i
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近期，PIONEER 2研究結果於Diabetes Care期刊發表，這是繼SUSTAIN 8之後，第二項有關GLP-1RA和SGLT-2i的直接頭對頭的比較研究。研究人員在二甲雙胍單藥治療效果不佳的T2DM患者中，將GLP-1RA（口服索馬魯肽，14mg）與SGLT-2i（恩格列淨，25mg）進行了直接對比。
治療效果：在降低HbA1c方面，口服索馬魯肽在26周（-1.3% vs. -0.9%）及52周（-1.3% vs. -0.9%）時均優於恩格列淨，但在降低空腹血糖方面兩組無顯著差異；在減重方面，52周時口服索馬魯肽表現出了更為顯著的效果（-4.7kg vs. -3.8kg）。
安全性：口服索馬魯肽組更易發生胃腸道不良反應，並且值得注意的是該組有10.7%的比例因不良事件導致提前終止用藥；恩格列淨組更易發生泌尿生殖道感染。
六
引人註目：相比甘精胰島素，德谷胰島素令死亡風險降低50%
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相比於甘精胰島素U100，德谷胰島素在真實世界中的安全性研究較少。近期，發表於Diabetes Metabolism Research and Reviews的一項研究給我們帶來了引人註目的結果。
研究納入了於2016-2017年間起始德谷胰島素（n=5159，平均年齡66歲，女性占比39.6%，平均糖尿病病程13年）或甘精胰島素U100（n=4041，平均年齡65歲，女性占比40%，平均糖尿病病程10年）治療的丹麥糖尿病患者。研究人員對參與者進行為期1年的隨訪，評估以及比較了兩組發生重大心血管事件、嚴重低血糖事件和全因死亡率風險情況。
結果顯示，在完全調整模型中，相比於甘精胰島素，德谷胰島素令死亡風險降低近50%（HR=0.54，95%CI 0.44-0.65），主要心血管事件和嚴重低血糖事件兩組無顯著差異。此外，患者因使用甘精胰島素引起的胰腺惡性腫瘤死亡的比例幾乎是德谷胰島素的2倍。
研究人員談到：「真實世界研究結果表明，相比於甘精胰島素U100，德谷胰島素能夠顯著降低全因死亡風險，這為德谷胰島素的安全性提供了更多的證據。」
參考資料：
[1]https://www.diabetes.co.uk/news/2019/Dec/type-1-diabetes-vaccine-diamyd-shows-notable-success-in-certain-subgroups.html
[2]Kevan C Herold, Brian N Bundy, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug. DOI:
10.1056/NEJMoa1902226.
[3]Emily A. Day, Rebecca J.Ford,Brennan K,et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss[J]. Nature
Metabolism. 2019 Dec.
[4] Casanova P, Artola RT, Mihos CG,et al. The cardiovascular effects of colchicine: a comprehensive review. Cardiol Rev. 2015 ; 23(6): 317-22. doi:
10.1097/CRD.0000000000000056.
[5]Helena W. Rodbard,Julio Rosenstock,Luis H. Canani, et al. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 DiabetesUncontrolled on Metformin: The PIONEER
2 Trial .Diabetes Care 2019 Dec; 42(12): 2272-2281.https://doi.org/10.2337/dc19-0883
[6] Morten Hasselstrøm Jensen,Ole Hejlesen,Peter Vestergaard. Risk of major cardiovascular events, severe hypoglycaemia, and all‐cause mortality for users of insulin
degludec versus insulin glargine U100—A Danish cohort study[J]. Diabetes Metabolism Research and Reviews.2019 Oct. https://doi.org/10.1002/dmrr.3225
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