「時而躁狂時而憂鬱」的雙相情感障礙也和腸道菌群有關？

記得某首歌的歌詞裡是這麼唱的：「……藍天白雲、晴空萬裡、突然暴風雨……」

有一類患者的情緒狀態也像這樣，處於情感的兩個極端，時而躁狂、時而憂鬱，這就是雙相情感障礙，也叫作躁鬱症。雙相情感障礙指的就是患者在發病歷程中，既有躁狂發作，也有憂鬱發作，患者在任何時候都可能發作其中一種疾病。雙相情感障礙患者憂鬱發作時會感到情緒低落、絕望、無助、極度悲傷和對生活缺乏興趣，而躁狂發作時又會感到情緒高漲、精力充沛、思維迅速、言語增多。荷蘭後印象派畫家梵谷生前就患有雙相情感障礙。

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雙相情感障礙是一種慢性和復發性疾病，與功能嚴重受損和生活質量下降有關，其特征是嚴重的心理和功能受損以及自殺的高風險。與一般人群相比，患有雙相情感障礙的人因自然原因過早死亡的風險也會增加。雙相情感障礙與其它疾病共病很常見，這意味著雙相情感障礙患者不僅有情緒問題，還有身體上的問題。心血管疾病、肥胖、糖尿病和自身免疫性疾病在雙相情感障礙患者中更為普遍。

當前藥物治療的局限性

重症雙相情感障礙的一線治療是藥物治療，然而，復發很常見。藥物治療包括情緒穩定劑（碳酸鋰、丙戊酸、卡馬西平和拉莫三嗪），抗精神病藥物（奧氮平）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑抗憂鬱藥（氟西汀）。許多患者在接受積極的藥物治療時結果並不理想，約有37%的人在治療開始後1年內和60%的患者的2年內會復發為憂鬱症或躁狂症。盡管隨著時間的推移，針對雙相情感障礙及其藥物治療的研究不斷增多，但理想的干預措施仍然缺乏。這部分是由於難以建立令人信服的實驗性藥物模型以及對該疾病的病理機制缺乏了解。

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情感障礙的共病

雙相情感障礙和腸易激綜合征

近年來，對精神疾病和胃腸道功能之間聯繫的研究興趣大大增加，特別是在尋求有效干預措施方面。憂鬱症、焦慮症和胃腸道疾病之間的關聯已經得到了很好地描述。腸易激綜合征的主要特征是腹痛、腹脹和腸道雜亂，但是沒有可通過常規醫學檢查發現的器質性原因。除胃腸道症狀以外，腸易激綜合征患者還經常報告精神問題，比如焦慮、憂鬱、疑病症和行為異常。最近的研究表明血清促炎細胞因子IL-8、IL-6、IL-1β和TNF-α的水平與腸易激綜合征的存在和嚴重程度以及憂鬱和焦慮有關。基於這些證據，腸易激綜合征的管理中已經引入選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和三環類抗憂鬱藥。

根據目前可獲得的有限證據，腸易激綜合征患者罹患雙相情感障礙以及焦慮症和睡眠障礙的風險增加。2016年，來自臺灣高雄長庚紀念醫院的研究人員對美國、挪威和臺灣進行的六項關於雙相情感障礙和腸易激綜合征共病的研究進行了詳細的薈萃分析，一共涉及177117名腸易激綜合征患者和192092名健康對照者。結果發現，腸易激綜合征患者中雙相情感障礙的患病率顯著高於健康對照者。
這表明，雙相情感障礙的發生與腸道存在一定的關聯。

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雙相情感障礙是一種炎症狀態

炎症過程在雙相情感障礙中也很重要。雙相情感障礙的特征是外周炎症性細胞因子活性增加，包括高水平的IL-6、TNF-α和C反應蛋白。因此有人認為雙相情感障礙可歸類為慢性炎症性疾病，因為它與慢性輕度全身性炎症和中樞性炎症有關。

C反應蛋白在躁狂發作期增加，在憂鬱狀態時也有表達。2015年，法國的研究人員進行的一項薈萃分析報告說，雙相情感障礙患者的C反應蛋白水平升高。具體而言，與對照組相比，雙相情感障礙患者在躁狂和正常情緒狀態時的C反應蛋白水平明顯更高，而憂鬱狀態時則沒有。此外，情緒反應性指的是個體間情緒反應特征的差異，C反應蛋白與情緒反應性也存在相幹性。與正常情緒反應性的人相比，情緒反應過激和情緒反應不足的雙相情感障礙患者的C反應蛋白水平增加。

也有跡象表明IL-6在雙相情感障礙患者中過表達。IL-6是參與免疫系統激活以及再生過程的多效性細胞因子。IL-6的一個顯著作用是刺激炎症蛋白的產生，比如C反應蛋白。值得注意的是，炎症性細胞因子的表達似乎在雙相情感障礙的不同情感狀態之間是可變的。在躁狂狀態中，IL-6升高可隨著臨床緩解而消退，但是，升高的TNFα水平卻沒有降下來。在憂鬱發作時，TNFα的產生顯著增加，而在治療過程中降低。此外，在單相憂鬱中也有促炎細胞因子的升高，這表明炎症在憂鬱症中具有重要作用，因此可能成為輔助治療的重要靶點。炎症與雙相情感障礙的風險和病程密切相幹，說明解決雙相情感障礙中的炎症問題可能具有潛在的治療價值。2016年，加拿大多倫多大學的研究人員進行的一項薈萃分析，包含了8項關於抗炎藥治療雙相情感障礙的隨機對照試驗，治療包括非甾體類抗炎藥、omega-3多不飽和脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸和吡格列酮。總的來說，與安慰劑相比，輔助抗炎藥治療對雙相情感障礙具有顯著的抗憂鬱作用。因此，具有抗炎作用的藥物可能對雙相情感障礙患者具有重要的抗憂鬱作用。

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雙相情感障礙和抗生素引起的躁狂

抗生素引起的躁狂發作相對罕見，但這是許多用於治療感染的抗生素的潛在重要的副作用。躁狂症發病率的增加與新抗生素的引入和處方增加有關。感染是免疫系統激活的主要來源，也是精神分裂症和雙相情感障礙的相幹危險因素。2016年，美國約翰霍普金斯醫學院的研究人員對234名因急性躁狂症住院或就醫（大多被診斷為雙相情感障礙）的患者、368名因其它精神疾病住院的患者和555名健康受試者最近的抗生素處方情況進行了評估。與其它兩組相比，因急性躁狂症而住院的患者最近大量使用了抗生素。在急性躁狂症患者中，抗生素處方與症狀的嚴重程度增加相幹，但與其它臨床症狀無關。抗生素的使用也與其它情緒障礙有關。在最後一次感染治療後數年，精神疾病的風險以劑量相幹的方式增加。抗生素治療增加慢性和/或急性精神症狀的風險，表明腸道菌群與大腦之間存在著聯繫，也說明雙相情感障礙可能與腸道菌群有關。

腸道菌群與雙相情感障礙

人體胃腸道包含有數以萬億計的微生物，在正常情況下，腸道菌群與宿主之間是互惠共生的關係。除了維持腸道屏障的動態平衡，營養吸收和脂肪分布等功能外，腸道菌群在免疫系統的發育和功能中也起著至關重要的作用。腸道菌群失調可能導致許多疾病的發生，腸道菌群的多樣性、穩定性和代謝活性也在健康和疾病中發揮重要作用。腸道菌群也可以通過直接和間接門路影響大腦和行為，包括通過細胞因子釋放激活免疫系統、產生神經遞質、色氨酸代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、腸內分泌激活以及通過迷走神經刺激上行神經通路。

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腸道菌群、免疫激活和雙相情感障礙

一些微生物來源的物質可以誘導免疫反應，比如脂多糖（LPS）。LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分。正常情況下，腸道屏障可以阻止革蘭氏陰性細菌和LPS進入循環系統。但是，由於腸道上皮屏障的破壞，它們都可以發生易位，穿過腸壁進入血液循環。一旦LPS進入血液循環，它會與CD14-Toll樣受體4復合物結合，導致包括IL-6、IL-1和TNF-α在內的促炎細胞因子的釋放，引發系統性炎症。單核細胞、內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元都能夠表達Toll樣受體，它們被LPS激活，產生外周和中樞促炎細胞因子，並隨後改變中樞神經系統功能。據報導，憂鬱症伴隨著免疫球蛋白介導的針對腸桿菌LPS的免疫反應增加。向小鼠靜脈注射LPS會引起憂鬱和焦慮樣行為，表現為探索行為和社交行為減少。

雙相情感障礙患者血清中可溶性CD14和脂多糖結合蛋白水平增加，這些都是細菌易位的標誌物，表明雙相情感障礙患者可能存在腸道通透性增加和免疫激活，也表明腸道菌群可能參與其中。

確實，雙相情感障礙患者的腸道菌群組成發生了變化。與健康對照相比，雙相情感障礙患者腸道中棲糞桿菌屬和瘤胃球菌科細菌比例顯著降低。同時，這些細菌在炎症性腸病和克羅恩病中也降低了，表明雙相情感障礙和炎症性腸病患者的腸道菌群改變存在重疊。最近的一項研究也提供了初步證據，表明雙相情感障礙患者中抗釀酒酵母抗體水平上調，這是炎症性腸病的一個標誌物，這表明胃腸道在雙相情感障礙的病理髮生中具有重要作用。

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神經遞質和上行神經通路的激活

某些神經遞質水平的降低與某些精神症狀有關，比如腦脊液中5-羥色胺代謝物的低水平與憂鬱症和自殺行為有關。使用安非他命、促多巴胺能抗憂鬱藥（安非他酮）和多巴胺受體激動劑（溴隱亭）等精神刺激藥物來增加大腦中多巴胺的活性的研究與躁狂症產生類似的效果，可以導致憂鬱症轉變為躁狂症。腸道菌群影響大腦功能和行為的門路之一是通過微生物產生的神經活性代謝物，包括神經遞質和神經調節劑物質。腸道菌群產生的與精神疾病有關的神經遞質包括：γ-氨基丁酸（乳酸桿菌和雙歧桿菌產生）、去甲腎上腺素（埃希氏菌、芽孢桿菌和酵母菌產生）、5-羥色胺（念珠菌、鏈球菌、埃希氏菌和腸球菌產生）、多巴胺（芽孢桿菌和沙雷氏菌產生）和乙酰膽堿（乳酸桿菌產生）。因此，像主流藥物一樣，腸道菌群可能通過調節全身和中樞神經遞質的濃度而在雙相情感障礙中發揮作用。

迷走神經既有傳出功能，又有傳入功能，其中含有約80%的感覺神經纖維，它們將來自軀體器官的信號傳遞到中樞神經系統。益生菌和腸道菌群對大腦活動的影響涉及迷走神經的激活。例如，空腸彎曲桿菌感染小鼠胃腸道後，可以通過迷走神經通路誘發焦慮樣行為，激活與自主神經功能相幹的腦區。此外，某些特定的乳酸桿菌菌株可以在小鼠模型中調節情緒行為和中樞γ-氨基丁酸受體的表達，然而當迷走神經切斷時，這種作用就不存在了。同樣，長雙歧桿菌可以使感染性結腸炎小鼠的焦慮樣行為正常化，然而迷走神經切斷後，長雙歧桿菌的這種抗焦慮作用就喪失了。

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HPA軸和腸內分泌通路的激活

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是神經內分泌系統的重要組成部分，參與調控應激反應，並參與調節許多身體活動，比如消化、免疫甚至行為等等。一直以來，我們知道應激會通過激活HPA軸來影響腸道菌群的組成。動物研究表明，情緒壓力和環境壓力，比如母子分離、擁擠和環境溫度，可以通過激活HPA軸對小鼠腸道菌群的組成產生負面影響。在束縛應激下，無菌小鼠的血漿皮質酮和促腎上腺皮質激素水平的升高明顯高於擁有正常菌群的小鼠。口服嬰兒雙歧桿菌可以降低無菌小鼠生命早期增強的HPA軸反應。無菌小鼠的腦源性神經營養因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體水平降低。這一研究表明HPA
軸的活性受到腸道微生物的調節，也表明腸道微生物對於神經系統發育的重要性。BDNF和NMDA在雙相情感障礙的病理髮生中發揮重要作用，躁狂狀態和憂鬱狀態與BDNF和NMDA受體的表達均相幹。這說明雙相情感障礙的發生可能跟腸道菌群也有著一定的關聯。

色氨酸

色氨酸和色氨酸代謝物具有廣泛的生理功能，參與調節情緒、焦慮、應激反應和社交行為。腸道菌群也可以通過色氨酸和5-羥色胺門路參與調節大腦功能。色氨酸代謝物是腸腦軸的關鍵信號分子，這是大腦與腸道之間的雙向交流網路。調節腸道菌群也可以影響色氨酸的利用率。一項針對雙相情感障礙躁狂患者的研究報告發現，與健康對照相比，他們的色氨酸水平顯著降低。最近的一項研究比較了雙相情感障礙患者與健康對照的腸道菌群組成，結果發現，雙相情感障礙患者放線菌門和紅蝽菌綱細菌增加，而瘤胃球菌科和棲糞桿菌屬細菌減少。色氨酸水平高的雙相情感障礙患者的乳桿菌科、紅蝽菌科和梭菌科細菌豐度存在顯著差異。這些也提示，色氨酸及其代謝物以及腸道菌群可能在雙相情感障礙中發揮關鍵作用。

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雙相情感障礙的輔助治療

靶向腸道菌群

目前，雙相情感障礙的常規治療方法在疾病改善和功能維持方面效果不理想，我們迫切需要一些其它獨立的治療方法或輔助療法。由於腸道菌群改變已經成為包括雙相情感障礙在內的許多心理健康問題發生的潛在調節因素，因此人們對靶向腸道菌群的療法的熱情不斷高漲。人體腸道菌群狀態與炎症之間存在相互關聯，這可能影響大腦功能和行為，並受到飲食的影響。

精神類藥物對腸道菌群和胃腸道功能的影響我們知之甚少。2018年，愛爾蘭科克大學的研究人員研究了一些精神類藥物對腸道菌群和胃腸道參數的影響，包括艾司西酞普蘭、文拉法辛、氟西汀等抗憂鬱藥以及碳酸鋰、丙戊酸和阿立哌唑等其它精神藥物。研究表明，碳酸鋰、丙戊酸和阿立哌唑增加了腸道微生物多樣性，也不影響胃腸道通透性。但是，艾司西酞普蘭、文拉法辛和氟西汀可導致回腸通透性增加。總體而言，精神類藥物對腸道菌群和胃腸道參數的影響為這些藥物的作用機理和副作用提供了新見解，並為針對精神疾病的腸道菌群靶向療法提供了機會。

飲食干預

人們越來越認識到，飲食和營養與精神疾病之間的關係。例如，富含魚類、蔬菜、水果、堅果和谷物的飲食與精神疾病的發生率降低有關，而包括大量加工食品的西式飲食模式與憂鬱症有關。最近的一項干預試驗發現，用更健康的飲食代替西式飲食可以減少憂鬱症。現在大家的飲食習慣離傳統的飲食模式越來越遠，人們越來越喜愛節省時間的快餐、加工食品和包裝食品。有證據表明，不健康的飲食會影響情緒，並可能導致情緒異常，因此營養在雙相情感障礙等精神疾病的管理和治療中的作用值得關註。

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許多研究表明，飲食中的微量營養膽堿、色氨酸和鎂可以改善躁狂症狀，而ω-3脂肪酸、肌醇、葉酸和鉻可以改善憂鬱症狀。此外，長鏈ω-3脂肪酸可以減輕雙相情感障礙患者的憂鬱症狀。飲食對腸道菌群的組成有很大影響，飲食的變化可導致腸道菌群的變化。ω-3脂肪酸對乳酸桿菌黏對空腸黏膜的黏附具有積極的影響，表明飲食干預可能通過影響這些細菌的腸道水平並可能影響腸道菌群組成而發揮作用。

腦源性神經營養因子（BDNF）與雙相情感障礙的病理生理有關，躁狂和憂鬱狀態與BDNF的表達均存在關聯。西式飲食會迅速降低BDNF的水平，而堅持地中海式飲食會增加BDNF的含量。傳統飲食模式與雙相情感障礙的患病幾率降低相幹，而西式飲食或現代飲食模式下雙相情感障礙的患病幾率明顯增加。多項研究也表明，飲食方式可以調節與雙相情感障礙相幹的生物學門路。此外，這不僅可能對雙相情感障礙的發病機理產生影響，也可能對疾病的管理和患者生活質量產生影響。

雙相情感障礙是一種慢性炎症狀態。2015年，來自法國的研究人員報導了一個案例研究，涉及一名46歲的女性躁狂發作者，該患者在15天前因病態肥胖接受過胃切除手術。因為雙相情感障礙與異常的免疫炎症狀態有關，因此研究人員推測，胃切除手術後不久的首次躁狂發作可能是由腸道菌群改變和腸道屏障受損引起的促炎症狀態有關。研究人員使用活性炭吸附腸道中大量增加的促炎細胞因子，減少它們從腸道到血液再到大腦的轉移。隨著炎症標記物的正常化，患者的躁狂症狀也顯著改善。這是一項使用非精神類藥物針對腸腦軸治療躁狂發作的案例。因此，某些飲食干預的抗炎症作用可以減少雙相情感障礙患者中破壞性的炎症過程，也可能對雙相情感障礙發病相幹的腸道菌群產生有益作用。

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益生元可以選擇性地刺激一種或有限數量的腸道有益細菌的生長和/或活性，從而改善宿主健康。益生元，比如菊粉和某些低聚糖，通過結腸中的微生物發酵產生短鏈脂肪酸，它們在炎症性腸病中表現出抗炎症的特性。一項針對健康義工進行的試驗顯示，益生元干預可以顯著降低受試者的唾液皮質醇覺醒反應，減少對負面情緒資訊的注意警惕，表明其抗焦慮作用。益生元在雙相情感障礙中的作用值得研究。

益生菌

由於腸道菌群在認知和情感功能中的作用，我們認為補充益生菌可以作為一種輔助治療策略，來改變應激反應、焦慮和憂鬱症狀、認知表現以及躁狂和憂鬱的頻繁發作。2018年，奧地利的研究人員對20名情緒穩定的雙相情感障礙患者進行了為期3個月的益生菌干預，干預1個月和3個月時注意力和精神運動加工速度顯著改善，而干預3個月時執行能力顯著提升。因此，補充益生菌可能有助於改善雙相情感障礙患者的認知功能。同樣在2018年，美國的研究人員對66名因躁狂症住院的患者在出院後隨機分配進行了為期24周的益生菌輔助干預或安慰劑干預。結果發現，與安慰劑組相比，補充益生菌可以顯著降低這些患者再次入院治療的幾率，此外，益生菌干預還可以大大降低患者再次入院治療的天數。

另有研究發現，接受為期4周的益生菌干預的健康受試者對悲傷情緒的認知反應明顯降低，同時消極想法也明顯減少。同樣，在一項為期3周的益生菌發酵牛奶的干預試驗中也報告了類似的發現。這些研究均表明，益生菌在作為雙向情感障礙的治療或輔助治療方面具有很大的潛力。

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結論

越來越多的證據表明，腸道菌群、腸道和大腦之間的聯繫在健康和疾病中發揮著重要作用。同時，很明顯，精神疾病與胃腸道健康之間也有著密切的聯繫。雖然目前專門針對腸道菌群與雙相情感障礙的研究還比較少，但是很明顯，腸道菌群在免疫激活中起著關鍵作用，同樣，雙相情感障礙相幹的各種共病，例如炎症、腸易激綜合征和抗生素引起的躁狂症等等，腸道菌群均參與其中。同樣明顯的是，雙相情感障礙的促炎症狀態可以通過飲食干預來調節，而飲食干預又可以導致腸道菌群的變化。同時，少數研究調查表明，雙相情感障礙患者的腸道菌群與健康受試者存在明顯差異。此外，考慮到腸道菌群在情緒和焦慮中的重要性，雙相情感障礙患者的情緒波動可能與腸道菌群有關也似乎是通情達理的。這一切都表明腸道菌群可能在雙相情感障礙的發病中發揮著作用，可能成為雙相情感障礙輔助治療的潛在靶點。

由於雙相情感障礙的龐雜性以及藥物治療帶來的不良後果，輔助治療是十分重要的。飲食、腸道菌群與心理健康的之間的聯繫可能為雙相情感障礙的治療提供新的策略。在過去的十年中，營養和飲食干預已經轉化為可用於疾病預防和治療的措施之一。許多食物和營養具有抗炎症和抗氧化的特性，它們可以對一系列慢性炎症性疾病產生有益的作用。關註降低患者的炎症狀態和改善患者的腸道菌群健康的飲食模式，可能會促進雙相情感障礙患者的健康。

圖片均來自網路

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