《自然》子刊:熬夜毀膠原蛋白!科學家發現,破壞晝夜節律導致膠原蛋白的合成受阻,彈性變差,強度降低丨科學大發現

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還在燉豬蹄煮阿膠補充膠原蛋白嗎?不如來早睡早起保持規律的生活節奏。

最近,英國曼徹斯特大學的Joan Chang、Qing Jun Meng和 Karl Kadler等研究發現,膠原蛋白的合成、分泌和降解,都依賴於晝夜節律破壞晝夜節律會讓膠原蛋白纖維堆積,結構雜亂,彈性和強度大大下降。這一研究發表在Nature Cell Biology上[1]。

所以說,要想皮膚膠原滿滿,緊致有彈性,還是要保持良好的作息習慣。

通訊作者Qing Jun Meng(右)和 Karl Kadler(左)

(來自research.manchester.ac.uk)

膠原蛋白這個概念,被各種美容產品炒上了天,跟皮膚的好壞深深綁定在了一起。不過要是以為膠原蛋白只是跟「臉」有關,那可就大錯特錯了。

要知道,人體裡按重量算,差不多有三分之一是各種膠原蛋白[2]。除了讓皮膚光滑緊致外,肌腱、骨骼等結構也有膠原蛋白的大量參與,整合素等等生物大分子要附著在膠原蛋白纖維上發揮作用。可以說,人體的生長髮育,處處都離不開膠原蛋白。

膠原蛋白從胚胎時就開始產生[3],更新很慢[4],甚至曾被人們認為是靜態的,永不更新的,只會損傷一點沒一點。不過生命體裡的東西,總會有新陳代謝。實際上,成纖維細胞在機械刺激下匯合成分泌膠原蛋白[5]。運動後,組織液中的膠原蛋白前體PC-Ⅰ水平也會升高[6]。


成纖維細胞和其分泌的膠原蛋白

而且膠原蛋白的合成和分解,似乎還很有規律。有研究發現,血液中膠原蛋白合成和降解的標誌物濃度,都存在晝夜節律[7,8]。而在主要由膠原構成的軟骨組織中,特異性破壞掉生物鐘,可以導致關節軟骨的進行性退化和椎間盤纖維化[9,10]。

也就是說,膠原蛋白的合成和分解,很可能也和晝夜節律有關。研究人員對其中的機制進行了研究。

在電子顯微鏡下,研究人員發現,一天中的不同時間點上,小鼠跟腱裡的膠原蛋白纖維的直徑分布有很大不同:

直徑在75nm以下的D1類膠原纖維和75~150nm的D2類膠原纖維數量,大約在每天開始光照後7小時左右達到高峰,進入黑暗後4小時左右到達低谷。而直徑大於150nm的D3類纖維與之相反,大約在每天開始光照後7小時左右達到低谷,進入黑暗後4小時左右到達高峰


D1、D2與D3纖維具有相反的晝夜節律

基因層面上,研究人員發現,在一個晝夜周期中,SEC61、TANGO1、PDE4D和VPS33B這四種蛋白會依次表達

其中,SEC61是一個轉座子,負責調控基因表達。而剩下的三個,TANGO1負責內質網中分泌蛋白的「裝車」PDE4D與膠原蛋白的轉運有關,而VPS33B負責膠原蛋白的翻譯後修飾它們的依次表達,也正對應著膠原蛋白從內質網出來,經過修飾,最終分泌的過程,是組裝膠原纖維所必需的

另一方面,負責膠原纖維降解的酶——CTSK,也具有晝夜節律性的表達,大約在光照後3小時達到高峰。在正常的晝夜節律下,膠原蛋白每天在夜間分泌組裝,到了白天再慢慢開始降解,維持了一個動態平衡,修復了日常生活中受到的損傷


膠原蛋白合成和降解都依賴晝夜節律

但如果正常的晝夜節律被打破,問題可就大了。研究人員通過基因敲除選擇性的破壞了小鼠跟腱中的生物鐘。這些小鼠的跟腱裡,雖然膠原纖維的體積分數跟正常小鼠無異,但跟腱明顯肥大,輪廓不規則,機械強度和彈性也不如正常小鼠

Nature Cell Biology配發的評論中,華盛頓大學的Thomas Burris教授表示:「晝夜節律雜亂與一系列疾病有關,包括代謝性疾病、心血管疾病和癌症。考慮到許多此類疾病與纖維化有關,膠原纖維內穩態的改變也可能是病理學的一個組成部分。」

至於大家最為關心的皮膚,如果想要膠原滿滿,細致滑嫩,吹彈可破,吃什麼恐怕都不如每天規律的睡眠有用。

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參考文獻:

1. CHANG J, GARVA R, PICKARD A, et al. Circadian control of the secretory pathway maintains collagen homeostasis[J]. Nature Cell Biology, 2020.

2. Wickström S A, Fässler R. Regulation of membrane traffic by integrin signaling[J]. Trends in cell biology, 2011, 21(5): 266-273.

3. Kalson N S, Lu Y, Taylor S H, et al. A structure-based extracellular matrix expansion mechanism of fibrous tissue growth[J]. Elife, 2015, 4: e05958.

4. Heinemeier K M, Schjerling P, Heinemeier J, et al. Lack of tissue renewal in human adult Achilles tendon is revealed by nuclear bomb 14C[J]. The FASEB Journal, 2013, 27(5): 2074-2079.

5. Dideriksen K, Sindby A K R, Krogsgaard M, et al. Effect of acute exercise on patella tendon protein synthesis and gene expression[J]. Springerplus, 2013, 2(1): 109.

6. Langberg H, Skovgaard D, Petersen L J, et al. Type I collagen synthesis and degradation in peritendinous tissue after exercise determined by microdialysis in humans[J]. The Journal of
Physiology, 1999, 521(1): 299-306.

7. Pedersen B J, Schlemmer A, Rosenquist C, et al. Circadian rhythm in type I collagen formation in postmenopausal women with and without osteopenia[J]. Osteoporosis international, 1995, 5(6):
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8. Bollen A M, Martin M D, Leroux B G, et al. Circadian variation in urinary excretion of bone collagen cross‐links[J]. Journal of Bone and Mineral Research, 1995, 10(12): 1885-1890.

9. Dudek M, Gossan N, Yang N, et al. The chondrocyte clock gene Bmal1 controls cartilage homeostasis and integrity[J]. The Journal of clinical investigation, 2016, 126(1): 365-376.

10. Dudek M, Yang N, Ruckshanthi J P D, et al. The intervertebral disc contains intrinsic circadian clocks that are regulated by age and cytokines and linked to degeneration[J]. Annals of the
rheumatic diseases, 2017, 76(3): 576-584.

本文作者 | 孔劭凡

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