炎症與憂鬱症

憂鬱症是一類重要的精神心理疾病，其因高患病率、高致殘性和高疾病負擔等特征成為困擾全球的嚴重健康問題。一般認為，憂鬱症的病因是多方面的，與性別差異、慢性應激、飲食行為方式及藥物、酒精的濫用等有關。

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目前關於該疾病的具體病理生理機制仍未明確，研究者提出了諸如單胺能神經遞質雜亂、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸功能雜亂、神經營養因子以及細胞因子等學說。

基於最新研究證據以及臨床工作中傳統抗憂鬱藥效果不佳的客觀事實，細胞因子學說近年來備受關註。現階段關於細胞因子在憂鬱症發病中的作用與機制研究主要集中在促炎細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)以及白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等。

隨著國內外研究的深入開展，越來越多新分子、新機制被不斷揭示。本文從炎症反應的角度對憂鬱症發生和發展的病理生理機制進行綜述，針對目前臨床抗憂鬱治療的低應答率現狀，提出新的診療策略，即憂鬱症患者入院時檢測炎症反應水平，對高炎患者聯合使用抗炎治療，旨在解決由於高炎狀態導致應答率不理想的難治性憂鬱症。

作為一把雙刃劍，炎症一方面起著維持機體穩態的保護性效應；另一方面，如若反應過度，亦可損傷正常組織器官。近年來，隨著對炎症作用的認識愈發全面而深入，炎症門路已被認為是許多慢性疾病發生和發展的關鍵分子基礎。

眾所周知，炎症是指具有血管系統的活體組織對生物、物理、化學等損傷因子刺激所產生的防禦反應，其形成和發展與免疫系統密不可分。大腦曾一度被認為是免疫豁免器官，然而後續的研究進展突破了這一局限，神經炎症的概念也應運而生。

關於神經炎症的起源與發展，學者們普遍認為有兩大重要門路。首先，它可能與周圍炎症存在關聯。不同於其他免疫標誌物，一些外周細胞因子可以透過血腦屏障 [5](blood-brain barrier, BBB)。第一個被確定的「穿透點」位於室周器 [6]，由於該處缺乏毛細血管床，故而外周分子可通過滲漏作用進入大腦。隨後，另一種穿透機制也獲得證實，即通過特定的轉運體。在 Banks 等 [7]
報導白細胞介素 -1α (interleukin-1α, IL-1α) 的飽和運輸之後，一些其他細胞因子的飽和運輸機制也被相繼發現 [8]。更有甚者，BBB 的內皮細胞也被證實能夠分泌細胞因子 [9]。通過這些門路，外周炎症可能波及中樞神經系統 (central nervous system, CNS)。

除了來源於外周，CNS 也存在自身的「局部免疫系統」。小膠質細胞能夠駐留在 CNS 中，不僅參與神經營養活動，還具有類似於周圍巨噬細胞的免疫功能，調節細胞因子和炎症反應，起到吞噬清除等功能 [10]。在生理條件下，小膠質細胞處於靜息狀態，分泌基礎水平的細胞因子，參與神經發生、突觸產生和神經營養等活動。當大腦受到創傷或感染等外界刺激時，CNS
微環境穩態被打破，小膠質細胞便轉為活性形式，分泌大量促炎細胞因子、趨化因子以及活性氧等。這些細胞產物的合成與分泌，主要用來抵抗外界危險刺激，而一旦炎症過度激活，難以跳出正反饋的惡性循環，便不可避免地對正常組織和細胞造成一定程度的損傷。

憂鬱症的發病機制極為龐雜，可能是多因素、多通路共同作用所致，任何一種單一的學說都無法很好地解決實際問題。單就促炎細胞因子在憂鬱症發病中的研究而言，主要集中在 TNF-α、IL-1β 以及 IL-6
等分子。然而，更多的研究仍舊停留在現象學的關聯，以及針對特定分子干預後的效應考察。對於一些難以解釋的關鍵問題，仍舊缺乏強有力的實驗證據支持，譬如導致憂鬱的炎性因子從何而來，各學說之間又有何聯繫？

值得肯定的是，國內外學者正立足憂鬱症發病的細胞因子學說，努力探尋炎症反應對於憂鬱症發生和發展的影響方式。尤其是尋找協助憂鬱症診斷和預測治療效果的生物學標誌物，以及結合憂鬱症發病機制的不同假說治療難治性憂鬱症等方面，成為了近來研究的熱點。可以預期，在不遠的將來，這些研究將被應用於憂鬱症實際的診斷和治療，作為新策略、新方法而造福廣大患者以及整個社會。

針對目前臨床上主要依據循證醫學證據通過「試錯」來確定治療方案，以及高達 1/3 的憂鬱症患者初次服藥後並無顯著改善的現實，我們依據多年來憂鬱症炎症機制的系列研究結果，對憂鬱症的診療程序提出修正建議，即憂鬱症患者入院時同時檢測炎症反應 ( 因子 ) 水平，對高炎狀態的患者，除了選擇有較好抗炎效果的抗憂鬱藥，同時還需輔以抗炎治療，旨在解決由於高炎狀態導致應答率不理想的難治性憂鬱症難題。

文章來源：生理學報 Acta Physiologica Sinica, October 25, 2017, 69(5): 715–722，蘇文君1，曹志永1,2，蔣春雷1,*1第二軍醫大學心理與精神衛生學系應激醫學研究室，上海 200433；2全軍精神醫學中心，中國人民革命軍第102醫院，常州 213003

Inflammatory mechanism of depression and its new strategy for diagnosis and treatment

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