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「共同抗癌」是2020年世界癌症日的主題，可腫瘤防治如何形成合力仍是眼下亟待解決的難題，例如，女性中最常見、也是最嚴重的惡性腫瘤之一乳癌。目前，雌激素和雌激素受體是研究乳癌細胞的關鍵，有臨床專家把它們形象地比喻為「鎖和鑰匙」的關係。
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2月5日，一項刊登在Nature Communications上的研究報告稱，來自雪梨加文醫學研究所等機構的科學家通過研究發現，對激素療法耐受的ER+乳癌細胞中DNA的3-D結構或改變基因的激活和失活。研究者Clark教授說，這項研究首次揭示了一種關鍵的3-D
DNA相互作用，其與乳癌是否對激素療法敏感有關，闡明其中的過程或能幫助揭示ER+癌症躲避激素療法的分子機制，並有望幫助開發新型乳癌療法。也就是說，乳癌治療策略有望重新布線。
激素療法仍面臨耐藥問題
從乳癌患者的分析來看，大約60-70%的乳癌屬於雌激素受體陽性，癌細胞的生長和生存高度依賴雌激素。因此，激素療法是一種治療ER+乳癌的有效療法，而ER+乳癌在所有診斷的乳癌患者中占到70%的比例；逆轉這些表觀遺傳學改變或許有望幫助降低乳癌患者的復發率。
但研究文章披露，雌激素或許會無意中促進癌症的進展，當雌激素停靠到細胞中時就會誘發ER+乳癌生長，阻斷雌激素的激素療法能夠成功阻斷癌症生長並減少復發率。然而隨著時間延續，很多乳癌仍會對該療法產生耐藥性。
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對這一點，學術界仍有很多需要突破的地方，否則復發在所難免。
下一步，研究人員將繼續深入研究來闡明是否能利用當前治療其它癌症（包括肺癌和結直腸癌）的藥物來逆轉表觀遺傳學改變，從而阻斷癌細胞對激素療法的耐受性，一旦ER+乳癌患者對激素療法產生耐受性的話就很難進行治療了，這樣的探索能為後期開發新型組合性療法來改善乳癌患者的生存期和生活質量提供有力的支撐。
內分泌療法可阻斷雌激素的作用
紅葡萄酒中的白藜蘆醇一直是研究的熱點。Nature Communications雜誌研究表明，紅酒中除酒精和水，還有很多酚類化合物，像單寧、白藜蘆醇等5000多種其他植物化合物。科學家發現，人類乳癌對內分泌治療的抗性與一組非編碼RNA有關，白藜蘆醇可抑制這些RNA，控制耐藥性乳癌細胞的增殖。
研究表明，內分泌療法可阻斷雌激素的作用，這種療法在臨床上對ER陽性乳癌最為有效。但接下來還有不少難題需研究解決。乳癌常常復發，大多數乳腺腫瘤隻在初期響應藥物治療，之後會通過未知機制發展出抗性，且癌症復發與癌細胞的轉移和侵襲關係密切，尚需進一步研究。
為分析乳癌細胞的適應機制，MitsuyoshiNakao和Noriko Saitoh團隊研究了人類乳癌細胞系MCF7。這些細胞是ER陽性的，能在長時間剝奪雌激素的情況下持續生長，類似於對內分泌療法發展出抗性的癌細胞。研究顯示，在這些LTED細胞的適應過程中，ER基因的表達被上調。
專家認為，「白藜蘆醇對Eleanors有抑制效果，可控制LTED 細胞的增殖活性。這些發現說明，Eleanors ncRNA活躍參與了ER陽性乳癌細胞的表觀遺傳學適應，是乳癌抵抗內分泌療法的分子基礎。」
新發現頻出，乳癌離治愈還有多遠？
事實上，對HER2陽性轉移性乳癌的一線護理標準仍是使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗+化療的雙重HER2阻斷。
CLEOPATRA研究顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗和多西紫杉醇相比，將曲妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西紫杉醇可使中位總生存期提高近16個月。而在基於曲妥珠單抗的治療進展後的第二線，在比較T-DM1或拉帕替尼加卡培他濱的三期EMILIA試驗中，T-DM1將中位OS延長5.8個月。尤其是帕妥珠單抗獲批後，形成的「帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療」三藥聯合方案，中位生存比以前提高整整16個月，這令學術界信心比以前更足了。
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最近，《新英格蘭醫學雜誌》公布了抗體偶聯藥物DS-8201治療乳癌的二期結果：該項單臂試驗在全球入組184例HER2陽性乳癌患者。針對患者DS-8201顯示出了良好的療效：客觀反應率達到60.9%，疾病控制率97.3%。但值得注意的是，二期臨床研究的應答持續時間和無進展生存時間相比一期研究卻有一定幅度的減少。乳癌藥物研究還有很多需求尚未被滿足，眼下多個針對HER2的新型靶向藥上市後是否能改變這個現狀，仍待觀察。
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參考來源：
Achinger-Kawecka, J., Valdes-Mora, F., Luu, P. et al. Epigenetic reprogramming at estrogen-receptor binding sites alters 3D chromatin landscape in endocrine-resistant breast cancer. Nat Commun 11,
320 (2020). doi：10.1038/s41467-019-14098-x
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