「PNAS」Hsp47可作為轉移性乳癌的治療靶點

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乾貨 | 靠譜 | 實用

作者:Walter

導讀:乳癌是令女性聞之色變的第一殺手。根據美國臨床腫瘤協會(ASCO)公布的數據,原位乳癌5年平均生存率為99%,62%乳癌患者確診時處於該階段,但若癌細胞發生遠端轉移,則5年生存率降低為27%。90%乳癌患者的死亡源於癌轉移。因此,了解癌細胞的特征及其擴散和定植過程,對轉移性乳癌的診斷和治療極其重要。

美國肯塔基大學的Ren Xu課題組最近在PNAS上發表工作,發現熱休克蛋白Hsp47在轉移性乳癌細胞中表達增加,並誘導膠原介導的癌細胞-血小板互相作用參與癌細胞轉移、擴散和定植,首次提出Hsp47/膠原軸參與乳癌轉移的重要機制。

癌症轉移涉及分離、循環、定植以及轉移灶形成等多個步驟,那麼少數癌細胞是如何克服重重阻礙完成轉移的呢?上皮-間質轉化(EMT)是癌症轉移中的重要事件,由轉化生長因子(TGF)-β、Twist、Snail和Slug多種細胞因子和轉錄因子參與誘導,增強癌細胞的遷移、侵襲和定植能力。細胞外基質(ECM)是腫瘤微環境的決定性因素,循環腫瘤細胞(CTC)中也表達大量ECM分子,而最近發現熱休克蛋白(Hsp47)正是ECM的轉錄樞紐。

熱休克蛋白(Hsp)通常在受外界刺激後表達,其生理功能主要為提高機體的應激能力。Hsp47屬於小分子量家族,是一種膠原特異性的分子伴侶,參與膠原蛋白的分泌和沉積。並且,Hsp47位於11q13位點,該段序列在癌症中常常發生異常擴增。以上證據均提示,Hsp47蛋白的表達增加與癌症的發展和轉移有關。

首先,研究者希望確定Hsp47在上皮-間質轉化過程中的作用,發現敲入Hsp47蛋白的原代上皮細胞能更快地轉化為具有間質特性的細胞,Western-Blot分析進一步證實其間質標記物E-鈣黏著蛋白的表達較Hsp47陰性細胞更高。通過癌症基因組圖譜(TCGA)人類乳癌數據集中的基因表達譜分析,研究者發現Hsp47(SERPINH1)的mRNA水平與EMT調節劑和EMT標記物的含量顯著相幹,提示Hsp47參與激活乳癌轉移時的EMT過程。

Hsp47參與EMT過程並增加細胞幹性

研究表明,循環腫瘤細胞(CTCs)中EMT過程就是被激活的,那麼這是否與Hsp47有關呢?於是,研究者檢測並比較了CTC和原位腫瘤細胞中mRNA水平,發現Hsp47和膠原基因的表達在CTC中顯著上調。將Hsp47基因沉默後,癌細胞的肺轉移顯著減少。

Hsp47對乳癌細胞肺轉移和定植是必需的

接著,研究者發現CTC在血液中與血小板的相互作用而發生遷移時,Hsp47表達上調,將其沉默將阻礙遷移。研究者進而探究Hsp47介導細胞-血小板相互作用的機制,聚焦於CTC中高表達的I型膠原。在Hsp47的作用下,I型膠原不僅負責癌細胞與血小板相互作用,確保其在循環中搭上「順風車」,並不斷招募新的CTC,擠出血管,甚至還充當「土壤」,為癌細胞在新組織的初期定植提供便利。

Hsp4介導I型膠原參與的乳癌細胞遷移

最後,研究者在人體樣本中驗證了Hsp47的重要地位,發現在6%乳癌組織和11%轉移性乳癌組織中Hsp47基因(SERPINH1)發生異常擴增,並且其表達量與患者的非復發性生存時間有關。在三陰性乳癌(TNBC)和基底樣細胞中EMT過程被激活,對217個人類樣本做免疫組化顯示,TNBC細胞中Hsp47蛋白的含量遠高於其他亞型的細胞。

Hsp47的擴增和高表達在人類乳癌樣本中的驗證

研究首次闡明了Hsp47通過I型膠原介導乳癌細胞轉移的機制,找到細胞外基質發揮作用的上遊分子,使Hsp47/膠原軸成為治療乳癌的潛在靶點。而更直接的是,異常上調的Hsp47 mRNA或蛋白能夠作為轉移性乳癌的分子標誌物,從而改善預後!

參考文獻:

Gaofeng Xiong, Jie Chen, Guoying Zhang, et al. Hsp47 promotes cancer metastasis by enhancing collagen-dependent cancer cell-platelet interaction. PNAS. 3 Feb, 2020.

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