佳作有約|王延江教授力作：早期干預阿爾茨海默病：多早才算早？

花開時節，想見你

1906年，Alois醫生報告了第一例癡呆並認為這是一種新型疾病。隨後，Emil Kraepelin醫生將其命名為阿爾茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）。一百多年過去了，AD已成為最常見的癡呆類型。然而，關於此病的發病機理仍不清楚，並且仍然沒有特效藥來阻止或逆轉疾病。

Alzheimer醫生首次在AD患者大腦中發現了神經細胞內的神經纖維纏結和神經細胞外的斑塊。這種斑塊主要由澱粉樣蛋白ß（ß-Amyloid, Aß）組成，並被稱為老年斑，是診斷AD的金標準。因此，人們提出了澱粉樣蛋白假說來解釋AD的發病機制，這一假說認為，大腦內的Aß聚集引起了神經退行性改變和認知障礙。大量的證據發現，Aß的過度生成和清除障礙會導致Aß沉積，並引起AD疾病。因此降低Aß被認為最有前景的治療靶點。目前，AD的藥物治療主要集中在兩個方面：一是通過抑制關鍵酶來減少Aß的生成，另一個是利用抗Aß抗體來清除腦內Aß。

在過去的20年內，一些酶抑制劑和抗體已經在輕度認知障礙（MCI）和輕中度AD癡呆的患者中進行了試驗。不幸的是，沒有一項治療起效。從這些失敗經驗中，人們得到的共識是，輕中度癡呆階段對於使用藥物治療阻止疾病進展已經太晚了。人們寄希望於前驅期（MCI）和臨床前期階段（SCD）的患者能夠在干預中獲益。

然而，兩項前驅期和臨床前期患者的3期臨床試驗都以失敗告終。這兩個藥物是Verubecestat和Atabecestat，它們都是BACE1抑制劑，能夠在AD早期抑制Aß的生成。Verubecestat在前驅期患者中的臨床試驗結果是出乎意料的，盡管與安慰劑組相比，實驗組患者腦脊液中的Aß和大腦中的Aß沉積水平都減低，但是認知功能和腦結構卻惡化。Atabecestat在臨床前期患者中的試驗發現，服用該藥的患者比安慰劑組認知功能更差。

這兩項臨床試驗失敗的原因還需進一步研究。可能是由於藥物服用的時期還不夠早，如果是這樣的話，那多早才能夠達到治療效果呢？這兩項試驗中的干預並不是真正的早期。在這里，我們必須區分生物學上的早期和臨床表現上的早期。Aß沉積在癡呆開始前的15-20年就已經開始，在前驅期時達到平台，並且有一個非常漫長的時期來激發下一個病理改變並形成惡性循環。因此，當患者已經出現前驅期（MCI）臨床表現，說明他們已經到了失代償階段。即使在臨床前期，也有證據表明病理生理改變已經開始並變得複雜，很難達到治療效果。因此，只有在Aß剛剛開始聚集並且尚未激發下一級病理改變時進行干預才能夠真正的起效。

這兩項試驗的另一個令人震驚的結果是，BACE1抑制劑在臨床前期和前驅期引起了認知功能下降，但是在輕中度癡呆患者中卻沒有發現這一改變。研究人員並不清楚，為什麼BACE1抑制劑在早期比在晚期對認知功能產生了更多的害處。我們的觀點是，認知損害並不是由於Aß的減低而是由於BACE1抑制劑的副作用。BACE1抑制劑的副作用掩蓋了它的保護作用。一些動物試驗發現，BACE1敲除的小鼠發生了各種異常的生理改變，例如神經元髓鞘減少，自發性癲癇和腦電圖異常以及記憶功能障礙。因此，當抑制劑的劑量過高時，BACE1的功能被抑制，掩蓋了它的保護作用。

另一方面，也可能是由於BACE1抑制劑在疾病早期對正常的突觸影響更大。這也與動物試驗的結果一致，因此研究人員認為降低BACE1抑制劑的劑量能夠有助於減少副作用。另外，抑制BACE1的功能可能會促進替代清除途徑的形成，引起突觸毒性的Aŋ片段形成，這種片段的積累會對神經突觸有毒害作用。第三個原因是對BACE2的抑制，因為目前的抑制劑會同時作用於BACE1和BACE2兩個位點，但是對BACE2的功能了解仍不充分。

我們需要一個安全的方法來降低副作用。減低劑量是一個很好的選擇。另一個選擇是開發更加精準的藥物，特定的作用於BACE1.

鑒於目前為止抗Aß的藥物都以失敗告終，一個重要的問題是Aß是否是AD的病因或者Aß是否是合適的治療靶點。但是，已經有越來越多的證據證實Aß在AD發病機制中的關鍵作用。

目前Aß靶向治療失敗的原因可能是干預時間太晚，降低Aß的能力不夠，以及藥物副作用。因此目前還不能否定降低Aß的治療策略，不是拋棄Aß瀑布假說的時機。

在未來的研究中，降低Aß的策略仍然是AD預防和治療的基石。我們需要更精確的手段來識別生物學意義的早期病人，來進行早期干預。更進一步地，未來AD干預方向，目標應該是三級預防。在AD早期，單純降低Aß，就會起到預防作用；神經變性和其他病理事件啟動後，就需要複雜的干預措施。

參考文獻：

Fan D-Y, Wang Y-J. Early Intervention in Alzheimer’s Disease: How Early is Early Enough? Neuroscience bulletin. 2019;36:195-197.

圖文編輯：王小琪